广东工业大学《AFM》：可注射天然生物基高分子水凝胶粘合剂，提高微创手术成功率

传统的手术闭合或植入物固定方法会导致创伤、渗漏以及组织整合不足。手术粘合剂具有粘合性能，可潜在地克服这些局限性，并减少手术时间，以最大程度地减少治疗侵入性，减少额外的创伤和患者失血以及防止体液泄漏。合成和天然的手术粘合剂已用于临床，但天然的粘合剂粘合强度弱、成本高，存在病毒感染的危险隐患；合成粘合剂的生物相容性和生物降解性低，并容易引发炎症反应。
基于此，广东工业大学谭帼馨教授团队开发出基于天然生物基高分子的可注射水凝胶粘合剂，这些粘合剂可在组织表面形成牢固的粘附力，并且可以根据需要以固态完全从粘附的组织中完全分离出来。水凝胶由然细胞外基质（ECM）成分组成，包括硫酸软骨素（CS）和明胶（Gel）。通过氧化合成醛官能化的CS；随后，在硼砂存在下，通过形成动态席夫碱键，由凝胶和CS醛的混合溶液制备可注射的水凝胶粘合剂。这种水凝胶粘合剂具有卓越的生物相容性、生物降解性和弹性。动态席夫碱键与氢键一起可为水凝胶提供良好的组织粘附性、可注射性、自愈能力、温度响应性。因此，水凝胶粘合剂表现出温度触发的可逆切换粘合性。该粘合剂可以在切口部位上使用，快速牢固地粘附在软组织上，从而阻止出血和液体泄漏。文章”Injectable Self‐Healing Natural Biopolymer‐Based Hydrogel Adhesive with Thermoresponsive Reversible Adhesion for Minimally Invasive Surgery”发表在《Advanced Functional Materials》期刊上。

结果与讨论生物聚合物水凝胶的合成与物理表征可注射的Gel–CS水凝胶生物粘合剂是通过在硼砂存在下高碘酸盐氧化的CS和明胶（Gel）自交联而制备的，而无需添加任何有毒的交联剂（图 1a）。FTIR中1725 cm^-1处的吸收是C=O键，证实醛基形成（图 1b），¹H-NMR光谱中，改性的CS中存在8.28 ppm处的醛质子特征峰，进一步证实醛基（图 1c）。

图1， Gel–CS水凝胶粘合剂。a）Gel–CS水凝胶形成和组织同时粘附的示意图。b）FTIR光谱和c）CS和CS醛的¹H-NMR光谱。d）硼砂，硼砂中的CS醛的¹¹ B NMR谱图。水凝胶的凝胶时间和力学性能水凝胶的胶凝时间对其在组织粘合剂和密封剂中的应用至关重要，总体而言，通过改变CS的分子量，生物聚合物或硼砂的浓度，可以很好地控制水凝胶在生理温度下的胶凝时间。对于低，中和低分子量的水凝胶，凝胶时间分别为13.0、3.0和0.8分钟（图 2a）。高溶解氧促进了氨基和醛基之间的交联反应速率。增加的CS醛和硼砂浓度可减少凝胶化时间。此外，通过改变CS的分子量，硼砂的浓度或聚合物，可以很好地控制水凝胶的机械性能。在37°C下，不同分子量的水凝胶是稳定的弹性固体（图 2b）。增加溶解氧可增加其凝胶机械强度（图 2b，c）。同样，当保持固定的高或中等溶解氧时，由于聚合物网络内交联的增加，储能模量会随着凝胶，CS醛或硼砂浓度的增加而增加（图 2c）。水凝胶还是温度响应性的（图 2d）。

图2，Gel–CS粘合剂水凝胶的机械性能。a）动态时间扫描流变学分析。b）在扫频模式下用不同的溶解度对Gel–CS水凝胶进行流变分析。c）使用10％，20％和30％（w / v）的Gel和10％（w/v）CS制备的Gel–CS水凝胶的平均储能模量。d）Gel–CS水凝胶在20和37°C的振荡时间扫描。水凝胶的自愈能力和可注射性水凝胶可以承受较大的弹性变形，在应变达到100％以前都保持稳定的模量，直到应变达到750％水凝胶网络断裂、转变成溶胶状（图 3a）。一旦应变恢复到5％，凝胶将再次重新形成（图3b），且模量没有任何损失。在37°C下，水凝胶的粘度会随着剪切速率增加而降低（图 3c）。这种剪切稀化行为可以归因于动态水凝胶网络的剪切诱导断裂，从而增强了水凝胶的自愈性和可注射性。两个半圆盘状水凝胶在37°C无需任何外部干预能彼此连接（图3d）。即使在对水凝胶施加外力之后，愈合的水凝胶也可以保持完整性（图 3e）。这种生物聚合物水凝胶的快速自愈机制是由于动态的共价席夫碱网络和可逆的分子间氢键（图3f）。此外，由于水凝胶网络的动态特性和剪切稀化特性，它具有良好的可注射性（图 3g）。

图3，Gel–CS水凝胶的自我修复和注射能力。a）在37°C的固定角频率下的应变幅度扫描测试。b）Gel–CS的快速自愈性能。c）水凝胶的剪切稀化试验。d）水凝胶自我修复行为的图像。e）固化2 h后，原始水凝胶和自修复的Gel-CS水凝胶的应力-应变曲线。f）自我修复机制的示意图。g）将液化的Gel–CS样品注入37°C的去离子水中。水凝胶的粘合性能和热响应可逆黏附力水凝胶还显示出对各种材料（如猪皮肤组织，橡胶和玻璃）的强大粘附力（图 4）。在固定的10％（w / v）CS醛浓度下，随着凝胶浓度的增加，中等溶解度的凝胶对猪皮肤的粘合强度从8.7±1.2增至21.2±0.9和24.2±1.5 kPa（图 4c）。在使用30％（w / v）的凝胶和高溶解氧的Gel–CS水凝胶的粘合强度（30.64±0.9 kPa）最强（图 4d）。该凝胶还能粘附具有缺陷的组织以承受体液加的爆破压力（图 4e）。水凝胶具有良好的热流变可逆性，可通过局部温度变化来控制凝胶的粘弹性状态以触发可逆的粘合。在20°C时，凝胶粘附力低，可脱离物体表面，37°C时，粘附力高，物体可通过凝胶重新粘在一起，二者之间的状态是可切换的（图 5）。

图4Gel–CS水凝胶的体外粘合性能。a）Gel-CS水凝胶原位附着在猪组织上的照片。b）牢固粘附在手套和玻璃上的水凝胶照片。c）应用于猪皮肤的各种粘合剂的代表性搭接剪切粘合曲线。d）与市售的纤维蛋白胶相比，在不同的凝胶浓度和CS DO下生产的Gel–CS水凝胶的平均粘合强度。e）用于爆破压力测量的测试设备的照片和f）示意图。。图5，Gel–CS水凝胶的热响应可逆粘附力。a）水凝胶在37°C时紧密粘附在手指皮肤表面，而在20°C时几乎不粘附。b）在20和37°C下水凝胶对猪皮肤组织的剥离测试照片。c）在20和37°C下水凝胶的粘合能。d）在37°C下用水凝胶粘附的两块猪皮肤组织的去皮过程照片，以及e）在20°C下被猪皮肤组织的表面去皮。f）热敏粘合转换机制。水凝胶的潜在密封剂应用止血材料对于在手术，创伤和紧急情况下阻止失控的出血是必不可少的。凝胶具有优异的体内止血能力，它能够它充当防止血液渗出的物理屏障，阻止被注射器针刺穿导致严重出血的肝叶，性能比商业纤维蛋白胶优越许多（图6）。这是因为明胶，CS和醛基的止血成分。而且，凝胶可为体内外科手术损伤提供有效的液密密封，并在术后愈合过程中保护组织损伤，它还是腹腔镜肝脏手术腹腔镜的密封剂。

图6，可注射的Gel–CS水凝胶在体内大鼠肝出血模型中充当止血密封剂。a）手术程序示意图。b）1分钟内Gel–CS凝胶止血效果的照片：未治疗的对照组和用纤维蛋白胶和Gel–CS治疗的样品组。c）与纤维蛋白胶组和对照组相比，Gel–CS施用后大鼠的出血。结论作者开发了一种可注射的多功能弹性水凝胶，具有快速的自愈性，良好的组织粘附性和热响应性可逆粘附特性，可作为柔软弹性组织的外科手术粘合剂/密封剂。水凝胶出色的附着力和止血能力有利于有效治疗致命的肝脏伤口出血，并且无需缝合或缝合就可立即封闭受伤的子宫组织。作者还以腹腔镜系统进行概念验证，该凝胶可在微创手术领域中找到潜在的优势。

原文链接：