IF 14.1！肿瘤来源的白细胞介素 35 通过激活胰腺星状细胞促进胰腺癌肿瘤微环境中的纤维化

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严重的纤维化主要由胰腺星状细胞 （PSC） 的激活驱动，在胰腺导管腺癌 （PDAC） 相关的不良预后中起着至关重要的作用。了解肿瘤细胞与其微环境之间错综复杂的相互作用对于破译 PSC 激活的调节机制至关重要。这项研究揭示了肿瘤来源的白细胞介素 35 （IL-35） 在调节 PSC 激活中的关键作用，从而揭示了减轻 PDAC 进展的有前途的治疗靶点。这项研究表明，PDAC 细胞分泌的 IL-35 是 PDAC 细胞和 PSC 之间双向通讯的关键介质，加剧了纤维化。具体而言，IL-35 上调 PDAC 细胞中 IGFBP2 和 Tsp-1 的表达，随后分别通过 IGF-1R/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 和转化生长因子β信号通路激活 PSC。这种连续的激活营造了一个有利于肿瘤细胞增殖和迁移的环境，最终推动肿瘤加速生长。总的来说，这些发现表明 IL-35 是一种很有前途的治疗靶点，其阻断不仅可以抑制 PSC 激活和基质纤维化，还可以增强标准化疗（吉西他滨和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）的疗效。这为其作为 PDAC 治疗的组合策略进行临床开发提供了强有力的理由。

创新点

1.本研究首次将白细胞介素35（IL-35）确认为胰腺导管腺癌（PDAC）中驱动纤维化的关键肿瘤来源因子，突破了以往该细胞因子主要在免疫调节领域中被关注的局限，为其在肿瘤基质重塑中的全新功能提供了直接证据，从而拓展了IL-35的生物学意义谱系。

2.研究细致阐明了IL-35介导肿瘤细胞与胰腺星状细胞（PSC）间双向通讯的具体分子级联，即通过上调IGFBP2和Tsp-1，分别激活下游两条独立的信号通路，这一机制的解析为理解肿瘤微环境中复杂的旁分泌网络提供了一个清晰、可验证的模型范例。

3.该工作不仅局限于机制探讨，更将基础发现与治疗应用紧密衔接，率先提出并验证了靶向IL-35不仅能抑制基质纤维化，还能协同增强现有标准化疗方案疗效的策略，从而将其创新性从理论层面推进至具有转化潜力的治疗新概念。

原文链接

Tumor-Derived Interleukin 35 Promotes Fibrosis in the Tumor Microenvironment of Pancreatic Cancer by Activating Pancreatic Stellate Cells

Pub Date : 2025-11-14

DOI: 10.1002/advs.202509074

Hui Li,  Huizhi Sun,  Jing Liu,  Yan Wu,  Lin Wei,  Jianming Li,  Yudong Yuan,  Peng Xie,  Chao Xu,  Guolu Luo,  Yuqi Guan,  Yukuan Feng,  Antao Chang,  Jihui Hao,  Chongbiao Huang