突破耐药菌治疗困境！浙大团队开发钙化疗法，精准击杀 MRSA 并激活免疫防御

MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）作为全球致命耐药菌之一，凭借强毒力、广耐药性和生物膜形成能力，引发的慢性肺炎、骨髓炎等感染治疗难度极大。现有抗生素不仅易诱导耐药，还可能损伤免疫系统，开发新型抗菌策略迫在眉睫。近期，浙江大学团队在《Nature Biotechnology》发表重磅研究，提出“细菌钙化疗法”，通过抗体 - 多糖偶联物（APC）精准诱导 MRSA 钙化，同时激活宿主免疫，为耐药菌感染治疗开辟新路径！
要点分析
核心策略：精准靶向+ 钙化诱导，双管齐下杀细菌
研究团队设计了一种特异性偶联物（APC），由抗 MRSA 细胞壁壁磷壁酸（WTA）的单克隆抗体 Fab 片段与多唾液酸（PSA）交联而成。其核心作用机制分为两步：
1.精准靶向：抗体Fab 片段可特异性识别 MRSA 细胞壁上由 TarS 糖基转移酶修饰的 β-O - 连接乙酰葡萄糖胺（GlcNAc），对其他革兰氏阳性菌、阴性菌及 TarS 缺失突变株结合率极低（仅 21.8% 以下），实现精准定位。
2.诱导钙化：PSA 具有多羧基结构，能高效富集钙离子，在 MRSA 表面形成钙化外壳，直接破坏细菌结构并阻断其生理活动。
（注：图1a 为 APC 诱导 MRSA 钙化机制；b 验证抗体特异性结合；f-g 通过 SEM、TEM 观察到钙化外壳及晶体形成；h-j 显示 APC 显著降低 MRSA 及临床分离株的菌落数）
作用机制：三重抑制+ 免疫激活，彻底清除耐药菌
1. 钙化直接阻断细菌关键代谢
转录组和代谢组分析显示，钙化外壳会从多方面抑制MRSA 活力：
（1）能量代谢紊乱：氧化磷酸化、糖异生等通路基因下调，胞内ATP 水平和 NAD+/NADH 比值显著降低，呼吸链复合物活性受损；
（2）物质交换受阻：细胞膜转运功能受抑，营养物质无法进入、毒力因子难以释放；
（3）毒力与群体感应抑制：毒力因子、群体感应及双组分系统相关基因表达下调，生物膜形成被抑制且预形成生物膜可被破坏。
（注：图2a 为差异表达基因火山图；c-d 显示能量代谢和毒力相关基因下调；f 验证 ATP 和 NAD+/NADH 水平降低；g 总结钙化杀细菌机制）
2. 激活宿主先天免疫，形成协同抗菌效应
钙化后的MRSA 还能作为免疫调节剂，增强宿主抗菌免疫力：
（1）诱导钙卫蛋白（S100A8/S100A9）高表达：在巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等多种细胞中，S100A8/S100A9 表达显著升高；
（2）促进巨噬细胞活化：钙化MRSA 可激活巨噬细胞向炎症表型转化（CD80+、CD86 + 阳性率提升），增强其吞噬能力，并促进 TNF、IL-6 等炎症因子分泌；
（3）募集炎症细胞：通过单核吞噬系统（MPS）增强炎症细胞趋化和细胞因子释放，进一步清除细菌。
（注：图3d 显示 MPS 系统促炎评分升高；f-i 验证巨噬细胞活化及吞噬能力增强；k 总结免疫激活路径
体内疗效：成功治愈小鼠慢性感染，高钙饮食增效
研究在小鼠慢性肺炎和慢性骨髓炎两种MRSA 感染模型中验证了 APC 的治疗效果：
1. 慢性肺炎模型
（1）病理改善：APC 治疗后小鼠肺部充血、脓肿明显减轻，肺泡结构恢复正常，肺炎病理评分显著降低；
（2）细菌清除：肺部MRSA 载量大幅下降，APC 联合高钙饮食组效果更优，28 天生存率显著提升；
（3）钙化验证：微CT 和茜素红染色证实肺部存在 MRSA 钙化灶，且钙化体积与治疗效果正相关。
（注：图4b 显示肺部外观恢复正常；c 为生存率曲线；f 为细菌载量统计；j-k 为钙化灶微 CT 成像及定量）
2. 慢性骨髓炎模型
（1）骨组织修复：治疗后小鼠胫骨肿胀、脓肿消退，骨结构完整性恢复，骨密度显著升高；
（2）感染控制：骨髓内MRSA 载量显著降低，荧光成像显示细菌活力持续下降；
（3）组织改善：骨组织中MRSA 脓肿群落（SACs）数量减少，炎症浸润减轻.
（注：图5b 显示胫骨外观恢复；g 为骨髓细菌载量；h-i 为骨结构微 CT 成像及骨密度统计；k 为 SACs 数量定量）
安全性：生物相容性优异，无明显毒副作用
体内外安全性评估显示，APC 具有极高的生物相容性：
（1）体外对人脐静脉内皮细胞、肺上皮细胞、巨噬细胞等无细胞毒性；
（2）体内长期（28 天）给药后，小鼠体重、血常规、肝肾功能、血糖血脂及血钙水平均正常；
（3）心脏、肝、脾、肺、肾等主要脏器无炎症浸润，组织结构保持完整，未出现明显不良反应。
总结与展望
该研究首次将细菌钙化应用于耐药菌治疗，通过“精准靶向钙化 + 免疫调节” 双重机制，既直接杀灭 MRSA，又增强宿主自身抗菌能力，为慢性耐药菌感染提供了全新治疗策略。其优势在于：
（1）特异性强，不影响正常菌群；
（2）不易诱导细菌耐药（作用于结构而非代谢通路）；
（3）兼具杀菌与免疫激活功能，治疗更彻底。

未来研究需进一步优化APC 分子结构、降低给药剂量，并在 S100A8/S100A9 敲除小鼠中验证免疫调节的关键作用，有望推动该疗法进入临床，为解决全球抗生素耐

DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-025-02736-3

转载：纳米医学进展