武汉理工大学戴红莲教授《Advanced Materials》：多聚柠檬酸双向调节剂:协调铁稳态以抑制应激反应，从而促进神经修复

文章信息
围神经损伤（PNI）后，损伤部位会出现铁代谢紊乱和氧化应激的恶性循环：过量亚铁离子（Fe²⁺）通过芬顿反应产生大量活性氧（ROS），引发线粒体和内质网（ER）应激，同时血管重塑不足，严重阻碍神经再生。目前临床常用的自体移植存在供体短缺、术后并发症等问题，而传统神经导管难以调控复杂的再生微环境，修复效果有限。
近日，武汉理工大学戴红莲教授团队在《Advanced Materials》发表重磅研究，开发了一种聚柠檬酸（PCA）负载的明胶 - 硫辛酸（Gel-LA）微凝胶水凝胶填充取向电纺纤维导管。该导管通过拓扑结构引导轴突定向生长，微凝胶级联孔结构促进细胞浸润和营养运输，PCA 则通过螯合 Fe²⁺双向调控铁稳态，缓解应激反应并增强线粒体能量代谢，为周围神经修复提供了全新策略！
要点分析
一、核心设计：多功能神经修复导管的“三重优势”
研究团队构建的PCA/Gel-LA/P (MMD-CL) 神经导管，整合了结构支撑、微环境调控和生物活性功能，实现 “物理引导 + 化学调控” 双重修复机制：
1. 取向电纺纤维：提供轴突生长的 “物理轨道”
采用甲基吗啉二酮（MMD）与 ε- 己内酯（CL）共聚合成 P (MMD-CL) 材料，通过电纺技术制备取向纤维膜，平均纤维直径 770.69±139.71 nm；取向结构为轴突生长提供接触引导，同时改善传统聚己内酯（PCL）的亲水性和降解性能，避免酸性降解产物积累（图 2A-E）。
2. 微凝胶级联孔结构：解决细胞浸润难题
利用微流控技术制备Gel-LA 微凝胶，经二次光交联形成级联孔结构（微凝胶内部 50-100 µm 小孔 + 微凝胶间 200-300 µm 大孔）；
级联孔结构使液体渗透速度显著提升，为神经再生相关细胞（如施万细胞）提供充足附着位点和生长空间，促进营养物质扩散（图2R-Q）；微凝胶具有自修复性能，可与导管紧密交联，且28 天内逐步降解，匹配神经再生周期。
3. PCA 生物活性分子：铁稳态的 “双向调节剂”
PCA 是柠檬酸（CA）与甘油聚合形成的超支化聚合物，富含羧基和羟基，具有高效 Fe²⁺螯合能力和抗氧化活性；核心功能：① 螯合损伤部位过量 Fe²⁺，抑制芬顿反应和 ROS 生成；② 缓解线粒体和内质网应激，保护线粒体功能；③ 促进血管内皮细胞迁移和管形成，改善血供；④ 提升线粒体能量代谢，为轴突再生提供 ATP（图 1）。
图一. 生物活性PCA神经支架构建机制示意图及其对外周神经再生微环境的改善作用
二、核心性能：从体外机制到体内验证
1. PCA 的 Fe²⁺螯合与抗氧化能力
Fe²⁺螯合：PCA 对 Fe²⁺的螯合能力呈浓度依赖性，即使负载到 Gel-LA 水凝胶中仍保留显著螯合活性（图 2J-K）；抗氧化活性：PCA 可有效清除 DPPH 和羟基自由基（・OH），且浓度越高清除能力越强（图 2L-M）；稳定性：在脂酶存在下，PCA7 周内降解为 CA 单体的比例仅 4.70±0.09%，全程以聚合物形式发挥作用（图 2I）。
图二. 细菌磷脂诱导螺旋可转化抗菌多肽的构建与表征
2. 体外细胞实验：保护施万细胞，促进血管生成
（1）缓解 Fe²⁺诱导的细胞损伤
Fe²⁺过载（10 mM FAS 处理）导致大鼠施万细胞（RSCs）内 ROS 升高、GSH 和 GPX4 活性降低，凋亡相关蛋白 Caspase-3 和 Bax 表达上调；PCA 预处理（0.5-1 mg/mL）可显著降低胞内 Fe²⁺水平，减少 ROS 生成，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 和抗氧化酶 PON1 表达，降低细胞凋亡（图 3A-D）。
（2）保护线粒体功能，增强能量代谢
JC-1 染色显示，PCA 可缓解 Fe²⁺诱导的线粒体膜电位（MMP）下降，维持线粒体呼吸链复合物 I 和 V 活性；Seahorse 检测证实，PCA 预处理显著提升 RSCs 的基础呼吸、最大呼吸和 ATP 生成能力，为轴突再生提供能量支持（图 3E-N）。
（3）促进血管内皮细胞功能
划痕实验和Transwell 实验显示，1 mg/mL PCA 组人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的迁移率显著提升；管形成实验中，PCA 组形成的血管网网格数和连接点更多，同时上调 VEGF、HIF-1α、CD31 等血管生成相关基因表达（图 4A-I）。
图三. PCA螯合Fe2+并保护铁过载下的线粒体功能

图四. pca促进血管生成

论文链接（doi）：https://doi.org/10.1002/adma.202507931