Advanced Functional Materials | 具有双酶活性的 Elesclomol 载铜氧化物纳米酶，通过增强细菌类铜管作用的死亡，用于植入相关感染治疗

由细菌生物膜定殖介导的植入物相关感染仍是导致骨科假体失败的主要原因。虽然传统高剂量抗生素方案临床疗效有限，常需清创后更换假体，但此类干预给患者带来了巨大的心理和经济负担。为应对这一挑战，通过将铜氧化物纳米颗粒（Cu 2 O NPs）与铜离子团 elesclomol（ES）整合，工程化了具有双酶活性的 ES@Cu 2 O 纳米酶，旨在通过增强铜管毒素样死亡来对抗植入相关感染。ES@Cu 2 O 纳米酶利用过氧化物酶样（POD-like）活性催化内源性过氧化氢（H 2 O 2）转化为活性氧（ROS），在生物膜微环境中产生强劲的氧化浪涌。同时，ES@Cu 2 O 的谷胱甘肽过氧化物酶样（GSH‐Px 样）活性有效消耗过表达的谷胱甘肽（GSH），从而提升 ROS 介导的治疗效果。值得注意的是，ES 会加剧异常的细胞内 Cu 2+积累，加剧类似丙烯瘤贮积症的死亡。与 Cu-2O 处理组相比，ES@Cu 2O 处理组在体外展现出显著更强的抗菌和生物膜消除能力。RNA 测序（RNA-seq）显示，在 ES@Cu 2 O 处理组中，关键的能量代谢途径，包括 TCA 循环、丙酮酸代谢和氧化磷酸化，相较于 Cu-2 O 处理组显著抑制，支持 ES 介导的 Cu 2+过载强力增强铜-磷酸化样死亡的机制。 在体内，ES@Cu 2 O 在小鼠植入相关感染模型中表现出优异的抗菌和修复效果，而生物安全评估证实其全身毒性可忽略不计。总体而言，本研究显示，具有双酶活性的 ES@Cu 2 O 纳米酶通过增强类似蜂巢病的死亡，能够强健地消除生物膜并消灭植入相关感染中的定植细菌，提出了一种具有显著临床转化潜力的新治疗策略。

在骨科手术中，人工植入物已成为保障术后稳定功能的关键工具。然而，这些植入物的表面极易成为细菌黏附和定植的温床，一旦形成结构致密、富含胞外基质的生物被膜，便会引发顽固的植入物相关感染。生物被膜如同细菌的“堡垒”，不仅能抵御宿主免疫系统的攻击，还使其对抗生素产生极强的耐药性，导致传统高剂量抗生素治疗方案常常收效甚微，患者往往不得不承受二次清创甚至置换植入物的巨大身心和经济负担。因此，开发一种能够有效突破生物被膜屏障、彻底清除病原菌的非手术疗法，成为临床亟待解决的难题。

针对这一挑战，一项最新研究提出了一种创新的纳米酶策略。研究人员成功构建了一种负载铜离子载体艾乐赛莫（Elesclomol， ES）的氧化亚铜纳米酶（ES@Cu2O）。这种新型纳米材料具有双重酶活性：在生物被膜特有的酸性微环境中，它能够像过氧化物酶一样，催化内源性过氧化氢产生大量具有强杀伤力的活性氧，从外部攻击生物被膜；同时，它还能模拟谷胱甘肽过氧化物酶的功能，高效消耗生物被膜中过度表达的还原型谷胱甘肽，从而削弱细菌的抗氧化防御能力，放大活性氧的破坏效应。

更为巧妙的是，负载的艾乐赛莫发挥了“特洛伊木马”般的关键作用。它能够挟持细菌的膜转运系统，绕过其自身的铜离子导入调控，同时抑制外排泵的功能，从而将大量的铜离子“偷运”进细菌细胞质内部。这种策略直接破坏了细菌内部的铜离子稳态，导致铜离子异常蓄积。过量的铜离子会与三羧酸循环中的硫辛酰化蛋白结合，引发关键蛋白寡聚化并破坏铁硫簇蛋白，同时严重干扰氧化呼吸链的电子传递，最终诱导细菌发生一种类似“铜死亡”的新型死亡方式。

体外实验证实，与单纯的氧化亚铜纳米颗粒相比，ES@Cu2O纳米酶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均展现出显著增强的杀菌和清除生物被膜能力。通过RNA测序技术深入分析发现，经ES@Cu2O处理的细菌，其三羧酸循环、丙酮酸代谢和氧化磷酸化等核心能量代谢通路中的关键基因表达被广泛且显著地抑制，这从分子层面直接验证了ES介导的细胞内铜离子超载能够有效加剧细菌的“铜死亡样”死亡进程。

在动物模型实验中，ES@Cu2O同样表现出卓越的治疗效果。在小鼠植入物感染模型中，经ES@Cu2O联合低浓度过氧化氢治疗的组别，其感染部位未出现明显的红斑、水肿或溃烂，植入物表面的生物被膜和周围组织中的残留细菌数量均大幅减少，组织学切片显示炎症细胞浸润显著减轻，并伴有良好的组织修复迹象。系统的生物安全性评估也表明，该材料在有效治疗浓度下溶血率低，对主要器官无毒性损伤，展现出良好的生物相容性。

这项研究将纳米酶的双重催化活性与铜离子载体的靶向递送功能相结合，构建了一种智能响应生物被膜微环境的协同抗菌系统。它不仅通过催化产生活性氧和消耗抗氧化剂从外部瓦解生物被膜，更通过诱导细菌内部的“铜死亡样”死亡从根源上杀灭细菌，为治疗耐药性植入物相关感染提供了一种极具潜力的新策略。未来，随着规模化制备工艺的优化和长期安全性评价的完成，这一创新纳米平台有望为临床解决骨科植入物感染这一棘手难题带来新的曙光。

参考消息：

DOI: 10.1002/adfm.202524044