Theranostics | 针对 TGF-β信号的纳米颗粒癌症治疗的最新进展

过去几十年来，多种阻断 TGF-β信号的疗法在临床前和临床试验中得到了研究;然而，由于 TGF-β的双重系统性效应以及肿瘤微环境的复杂性，临床试验结果令人失望。具备响应刺激和靶向能力的智能纳米递送系统，通过空间精确抑制解决 TGF-β的 Janus 面生物学。针对 TGF-β的纳米颗粒会形成正反馈环，提升纳米颗粒的穿透和递送效率，这得益于 TGF-β在重塑肿瘤微环境中的作用。本综述首先概述了 TGF-β信号的功能，总结了抑制 TGF-β信号的多种工具，并全面强调了针对 TGF-β的先进纳米颗粒。本综述阐明了 TGF-β阻断与纳米颗粒之间的共生相互作用，其中基于纳米材料的策略优化了 TGF-β靶向的特异性，而 TGF-β阻断则相互提升了纳米颗粒介导传递的效率。此外，还强调当前挑战和未来方向，以指导 TGF-β阻断策略和抗肿瘤治疗纳米颗粒的未来发展。

该研究以题为“Recent advances in nanoparticles targeting TGF-β signaling for cancer treatment.”发表在Theranostics 上。

TGF-β在晚期肿瘤中的作用包括ECM构建、血管生成、免疫抑制以及促进EMT。TGF-β：转化生长因子-β；Tregs：调节性T细胞；Foxp3：叉头盒蛋白P3；NK细胞：自然杀伤细胞；BMP：骨形态发生蛋白；NF-κB：核因子κB；DC：树突状细胞；CAFs：癌相关成纤维细胞；α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白；VEGF：血管内皮生长因子；ALK：间变性淋巴瘤激酶；EMT：上皮-间质转化；ECM：细胞外基质。

TGF-β通路拮抗剂的分子作用机制。TGF-β通路拮抗剂可分为七类：抑制配体/受体相互作用的抗体、小分子抑制剂、反义寡核苷酸、配体陷阱、疫苗、天然产物及具有新应用的传统药物。TGF-β：转化生长因子-β；TβR：TGF-β受体；SMAD：抑制母体抗十五趾缺失蛋白；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；RAS：大鼠肉瘤；RAF：快速加速肉瘤；MEK：丝裂原活化蛋白激酶激酶；ERK：细胞外信号调节激酶。

用于TGF-β抑制和纳米颗粒（NPs）递送效率增强的双波策略示意图。经许可改编自[106]。版权所有2013，美国化学学会。

多种纳米颗粒靶向TGF-β的示意图。NPs：纳米颗粒；NIR：近红外；PTT：光热治疗；PEG：聚乙二醇；PEI：聚乙烯亚胺；AuNPs：金纳米颗粒；TiO2：二氧化钛纳米颗粒；Nano NiO：氧化镍纳米颗粒；MSN：介孔硅纳米颗粒；HES：羟乙基淀粉；PLA：聚乳酸；β-CD-HA：透明质酸-醛-单取代β-环糊精。

无机纳米颗粒在TGF-β信号调控中的双面特性。(A) TiO2纳米颗粒抑制上皮-间质转化（EMT）。经授权自[140]。版权2018，美国化学学会。(B) TiO2纳米颗粒诱导肠上皮癌细胞迁移和侵袭。经授权自[142]。版权2018，约翰·威利与儿子公司。(C) 氧化石墨烯纳米片通过促进TGF-β信号依赖的EMT促进癌症转移。经授权自[146]。版权2020，美国化学学会。

总结

近年来，针对转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的纳米颗粒技术，已成为癌症治疗领域一个充满希望的新方向。TGF-β在肿瘤中扮演着“双面角色”：在早期它能抑制肿瘤，但在晚期却会促进肿瘤生长、转移并抑制免疫系统。传统的TGF-β抑制剂在临床试验中效果不佳，主要面临全身性副作用、脱靶效应和难以深入肿瘤内部等难题。智能纳米递送系统的出现，为精准调控这一“双刃剑”提供了革命性的工具。这些纳米颗粒不仅能将药物精准送达肿瘤部位，减少对正常组织的伤害，其本身还能通过抑制TGF-β来“改造”肿瘤微环境——比如疏松致密的细胞外基质、改善血管功能、唤醒被抑制的免疫细胞，从而形成一个“良性循环”：纳米颗粒抑制TGF-β改善了药物渗透，而更有效的治疗又进一步强化了肿瘤抑制效果。

这篇文章系统回顾了多种靶向TGF-β的纳米策略，包括按需响应释放的聚合物纳米颗粒、兼具治疗与成像功能的无机/杂化纳米颗粒、以及仿生细胞膜涂层纳米颗粒等。它们可与化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段协同，实现“组合拳”式打击。例如，采用“两波次”策略，先用装载TGF-β抑制剂的纳米颗粒打头阵，重塑肿瘤微环境，再递送第二波化疗或免疫治疗纳米药物，能显著提升疗效。然而，该领域也面临挑战，特别是某些无机纳米材料可能意外激活TGF-β通路，反而促进肿瘤转移，这提醒我们在追求疗效的同时，必须高度重视纳米材料本身的安全性。未来，开发能智能区分肿瘤不同阶段、并精准响应肿瘤微环境信号的下一代纳米系统，将是实现TGF-β靶向治疗临床转化的关键。

参考文献：

DOI: 10.7150/thno.126517