ACS Nano | 纳米酶催化通过逆转过氧化酶体塌陷恢复毛囊完整性

新兴证据表明细胞器功能障碍，尤其是在过氧化物酶体中，是毛囊退化和脱发的关键驱动因素。虽然线粒体缺陷在脱发的背景下已被很好地表征，但过氧化物酶体失效对毛囊稳态的贡献仍大多未被深入探讨。在这里，我们将过氧化物酶体功能障碍识别为毛囊衰老和脱落背后的核心分子和代谢缺陷。对脱发患者人体真皮乳头细胞的全面转录组分析显示，过氧化物酶体相关通路明显下调，包括脂肪酸β氧化、脂质降解及活性氧物种的解毒。这些变化在缺乏 Nudt7 的小鼠中得以重现，其中针对过氧化物体脂质代谢的有针对性干扰会导致明显的毛发变薄、毛囊微型化以及加剧氧化应激。为了治疗过氧化物酶体损伤，我们开发了催化纳米酶（HA-Hem），模拟过氧化物酶过氧化物体过氧化物体过氧化物酶活性。纳米酶处理恢复了代谢平衡，减少氧化损伤，并刺激了野生型和免疫缺陷小鼠模型中的毛囊再生。从机制上看，纳米酶增加了 PPARα的表达，从而增强过氧化物体的生物生成和脂质代谢。PPARα升高进一步改善过氧化物酶体和线粒体功能，强化过氧化物酶体-线粒体的相互作用，从而协调恢复细胞氧化还原和代谢稳态。与米诺地尔治疗相比，纳米酶疗法在免疫缺陷环境中产生了更强的再生反应，并保持了治疗效果。 空间转录组分析进一步显示角蛋白相关蛋白和细胞骨架基因表达增加，这与再生程序的激活一致。这些发现支持一种以代谢为导向的治疗策略，针对过氧化物酶体功能治疗脱发。该研究以题为“Nanozyme Catalysis Restores Hair Follicle Integrity by Reversing Peroxisomal Collapse”发表在ACS Nano上。过氧化物酶体功能障碍是导致脱发中毛囊退化和氧化应激的重要因素。(A) 从脱发与非脱发人类真皮乳头细胞转录组数据(GSE66663)的示意图及基因集富集分析(GSEA)，显示过氧化物酶体通路的显著富集评分。(B) Sankey图对脱发真皮乳头细胞中下调基因相关生物学功能进行分类，重点突出代谢与信号通路。(C) 10月龄Nudt7−/−小鼠皮肤的宏观形态与组织学分析。苏木精-伊红(H&E)和Masson三色(MT)染色显示组织结构；PMP70和硝基酪氨酸的免疫组化(IHC)分别揭示过氧化物酶体丰度与氧化损伤。图像采集于100倍放大倍数；比例尺：100 μm 。(D) 老年野生型(WT)小鼠背部皮肤的H&E、MT及 IHC 染色分析，显示PMP70和NUDT7的低倍与高倍代表性图像呈现毛囊退化及过氧化物酶体标志物减少。图像采集于100倍放大倍数；比例尺：100 μm 。(E) 概念图总结实验设计及过氧化物酶体功能障碍、代谢失衡与毛囊退化之间的关系。

毛囊中过氧化物酶体相关基因特征的伪时间分析。伪时间轨迹分析凸显了过氧化物酶体相关基因（包括Acox1、Abcd3、Cat、Pex19、Pex5和Nudt7）的特异性定位及动态表达模式。HA-SH偶联过氧化物酶体疗法可恢复过氧化物酶体功能并促进毛发再生。(A) 蛋白质印迹显示HA-SH与HA-SH-Pero制剂分离的过氧化物酶体中PMP70和过氧化氢酶的表达情况。TOMM20作为线粒体标记物用于确认细胞器特异性。(B) 过氧化氢酶活性检测表明HA-SH-Pero样本较对照组功能增强。图示代表性比色图像及定量结果。(C) 毛发脱落小鼠模型中过氧化物酶体递送治疗方案示意图。HA-SH或HA-SH-Pero每3天皮下注射一次，共注射7次（每组n=5只小鼠）。毛发覆盖率（%）定量显示HA-SH-Pero组在19天内毛发再生加速。(D) RT-qPCR分析显示HA-SH-Pero组Ki-67 mRNA表达增加，表明治疗后增殖活性增强。(E) 代表性H&E和MT染色显示治疗皮肤毛囊深度增加及细胞外基质（ECM）组织结构改善。(F) Ki-67和PMP70 IHC 表明HA-SH-Pero治疗后毛囊细胞增殖增强及过氧化物酶体恢复。(G) αSMA 和 VEGF IHC 显示血管重塑及血管生成增强。比例尺：100 μm 。数据以均值±标准误表示；*P<0.05。

参考消息：

DOI: 10.1021/acsnano.5c15733