突破！靶向肿瘤胞内菌群，实现超 700 天无复发抗癌，联合抗菌与抗肿瘤疗法开辟免疫调控新路径

近日，Nature Communications 发表重磅研究，研究团队首次将靶向肿瘤驻留胞内菌群（TRIM）的抗菌策略与多模式抗肿瘤疗法结合，在乳腺癌和前列腺癌模型中实现了超 700 天的无复发生存，无需免疫刺激药物即可重建肿瘤微环境（TME）的抗肿瘤免疫监视，为癌症的彻底治愈提供了全新的非常规思路。

要点分析

人体微生物组对生理功能、疾病发生的影响早已成为研究热点，而肿瘤驻留胞内菌群（TRIM） 作为促癌关键因素，近年备受关注。TRIM 可通过周围组织迁移或肿瘤渗漏血管进入肿瘤，在免疫抑制的 TME 中 “藏身繁殖”，并带来诸多负面影响：

降低化疗疗效，增强药物对正常组织的毒性；

促进肿瘤细胞增殖和促炎反应，加剧TME 免疫抑制；

传统全身抗生素清除TRIM 缺乏靶向性，易破坏肠道益生菌、引发耐药性，还会降低免疫检查点抑制剂的抗癌效果。

此前研究多聚焦于调节肠道菌群提升抗癌效果，但直接靶向清除TME 内的菌群并结合抗肿瘤治疗的探索仍为空白，而实现癌症的终极治疗目标——长期无复发生存，亟需解决TRIM 诱导的免疫抑制问题，同时激发持久的免疫记忆和全身免疫应答。

核心发现1：TRIM 是加剧肿瘤免疫抑制的 “元凶”

研究以乳腺癌为原型（4T1 细胞模型），用乳腺癌中丰度较高的大肠杆菌构建 TRIM 模型，证实 TRIM 会通过多重途径强化 TME 的免疫抑制，加速肿瘤生长：

细胞因子紊乱：上调免疫抑制细胞因子IL-10、TGF-β 和促炎因子 IL-17，下调促炎因子 IL-12、TNF-α、IFN-γ 及 PD-1

免疫细胞失衡：减少T 细胞和 M1 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）数量，增加 M2 型 TAMs（促肿瘤表型）；

肿瘤恶性进展：TRIM 感染组的肿瘤体积在第 16 天增至初始的 380.6%，远高于未感染组的 204.1%，明确 TRIM 对肿瘤生长的促进作用。

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核心设计：单载体实现靶向抗菌+ 多模式抗肿瘤，一箭双雕

为实现TRIM 靶向抗菌与抗肿瘤疗法的同步进行，研究团队设计了叶酸修饰的Ag₂Se 壳包覆金纳米颗粒，该纳米载体兼具精准靶向、多重治疗功能，其设计优势和作用机制如下

1.结构与性能特征

不对称核壳结构，平均粒径～35 nm，叶酸修饰实现肿瘤靶向；

近红外（NIR）区强吸收，光热转换效率高达 68.0%，NIR 照射下快速升温至 50℃以上；

生理条件下Ag⁺释放量极低（<1.5%），NIR 照射后 Ag 纳米晶（NCs）形成，Ag⁺释放量骤升至 24.1%，实现光控释药，降低全身毒性。

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2.多模式协同作用机制

Au@Ag₂Se-FA NPs 在NIR 照射下，通过单一载体同时实现 TRIM 靶向抗菌 + 化学动力学治疗（CDT）+ 光热治疗（PTT）+ 化疗，还能激活 TME 免疫应答，具体如下：

抗菌作用：光控释放的Ag⁺结合 Ag NCs 的类芬顿反应，破坏细菌酶活性、细胞壁和 DNA，对大肠杆菌的杀伤率达 99.5%，且不影响肠道益生菌；

抗肿瘤作用：①PTT：NIR 照射产生的高热直接杀伤肿瘤细胞，释放热休克蛋白 70（HSP-70）；②CDT：Ag NCs 催化 H₂O₂产生强氧化性羟基自由基（・OH），诱导肿瘤细胞凋亡；③化疗：Ag⁺直接发挥抗肿瘤作用；

免疫激活：高热引发肿瘤细胞继发性坏死，释放高迁移率族蛋白1（HMGB1），同时促进 M2 型 TAMs 向 M1 型极化，上调促炎细胞因子，恢复 T 细胞功能。

图1：核心机制图：a为TRIM诱导的TME免疫抑制；b为Au@Ag₂Se-FA NPs的抗菌+多模式抗肿瘤+免疫激活作用

核心实验结果：从体外到体内，实现超700 天无复发生存

1. 体外实验：低毒高效，激活免疫应答

生物相容性：Au@Ag₂Se-FA NPs 对正常血管内皮细胞（HUVEC）无明显毒性，血液相容性良好；

抗肿瘤效果：NPs+NIR 组合对 4T1 乳腺癌细胞的杀伤率达 94.8%，单独 NIR 或 NPs 几乎无抑制作用；

免疫激活：处理后肿瘤细胞HSP-70 表达升高至 202%，HMGB1 表达升高至 487%，并能诱导 M0 巨噬细胞向 M1 型极化（TNF-α 上调 27.86 倍，Arg-1、Fizz1 显著下调）。

2. 体内实验：肿瘤完全清除，超 700 天无复发

在4T1 乳腺癌荷瘤小鼠模型中，将小鼠分为感染 / 未感染 TRIM 组，分别给予 PBS+NIR、Au@Ag₂Se-FA 单独处理、NPs+NIR 处理，核心结果如下：

NPs+NIR 实现100% 肿瘤抑制率，感染TRIM 的肿瘤也被完全清除，而其他处理组肿瘤快速生长；

所有接受NPs+NIR 治疗的小鼠均存活超 700 天，无肿瘤复发，实现彻底治愈；

免疫应答重建：TME 中促炎因子 TNF-α、IL-1β、IFN-γ 分别升高至 391%、219%、312%，免疫抑制因子 IL-10、TGF-β 降至 23%、32%，T 细胞和 M1 型 TAMs 数量显著恢复。

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3.关键特性：持久免疫记忆+ 全身抗肿瘤应答

长期免疫记忆：治疗后45 天，对小鼠再次接种 4T1 肿瘤细胞，NK 细胞、γδ T 细胞、记忆 T 细胞数量分别增至 481%、389%、606%，小鼠无肿瘤生长，证实疗法诱导了持久的抗肿瘤免疫记忆；

全身免疫应答：建立双肿瘤模型，仅对原发肿瘤进行NPs+NIR 处理，远端肿瘤的重量仅为对照组的 30.2%，且促炎因子显著上调，说明疗法能触发系统性抗肿瘤免疫，有效抑制肿瘤转移；

生物安全性：治疗后小鼠体重、行为无异常，主要器官无病理损伤，血清细胞因子水平短期内升高后恢复基线，且不影响肠道益生菌（罗伊氏乳杆菌、长双歧杆菌）。

4. 普适性验证：非无菌环境 + 前列腺癌模型均有效

非无菌环境：模拟临床实际的非无菌饲养条件，Au@Ag₂Se-FA NPs+NIR 的肿瘤抑制率仍达 100%，疗效显著优于抗生素单独处理、化疗药单独处理及二者联合；

前列腺癌模型（RM-1）：TRIM 同样加剧前列腺癌 TME 免疫抑制，而 NPs+NIR 可实现100% 肿瘤抑制，无复发，证实该疗法对不同癌症类型具有普适性。

图7： 前列腺癌（RM-1）模型体内治疗效果：a为细胞因子表达；d为肿瘤生长曲线；e为肿瘤重量

对照验证：靶向抗菌是实现长期无复发的关键

研究以无抗菌活性的Au@Cu_2-xSe NPs 为对照（同样具有 PTT 和 CDT 功能），发现：

Au@Cu_2-xSe NPs+NIR 对 TRIM 感染肿瘤的抑制率仅为 83.8%，且治疗后 16 天即出现肿瘤复发，58 天内小鼠全部死亡；

其对TME 免疫因子的调控程度远弱于 Au@Ag₂Se-FA NPs，证实TRIM 靶向抗菌是实现肿瘤彻底清除和长期无复发的核心环节，而非单纯的抗肿瘤治疗。

研究意义与展望

该研究首次揭示了TRIM 靶向抗菌在肿瘤抑制和 TME 免疫调控中的关键作用，打破了传统抗肿瘤治疗仅关注肿瘤细胞的局限，将菌群调控纳入癌症治疗体系，其创新点和意义体现在：

单载体多功能：实现靶向抗菌+ PTT+CDT + 化疗的同步进行，无需免疫刺激药物即可激活抗肿瘤免疫，为临床简化治疗方案、降低联合用药毒性提供了可能；

实现长期无复发：在动物模型中实现超700 天无复发生存，首次将抗菌策略与抗肿瘤治疗结合实现癌症的彻底治愈，为临床攻克肿瘤复发和转移提供了新方向；

普适性与临床转化潜力：在乳腺癌、前列腺癌模型及非无菌环境中均有效，且纳米载体具有良好的生物安全性、肿瘤靶向性和光控释药特性，同时Au@Ag₂Se-FA NPs 还可用于 CT 成像和放射治疗，具备多模态诊疗潜力。

研究团队指出，TRIM 与 TME 免疫调控的关联远比本次研究更复杂，后续仍需深入探索；但该研究为理解免疫治疗的耐药机制提供了新视角，也为开发更高效的根治性抗肿瘤疗法开辟了全新的非常规路径。

论文链接（doi）：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48662-x