手性肽聚糖模拟物靶向细菌细胞壁合成：新一代抗菌策略重磅突破！

细菌耐药已成为全球公共卫生重大威胁，传统抗生素研发陷入瓶颈。手性肽聚糖模拟物作为全新结构抗菌分子，精准靶向细菌细胞壁合成通路，不依赖传统靶点，对多重耐药菌展现强效杀菌活性，为纳米医学与抗感染领域带来全新解决方案。相关成果以Chiral peptidoglycan mimics target bacterial wall biosynthesis for pathogen intervention为题发表在《Nature Communications》。

图1.用于细菌识别的手性肽聚糖模拟物

要点分析

一、研究背景：耐药危机下的新靶点突围

细菌细胞壁肽聚糖合成是细菌生存必需通路，人体无同源靶点，安全性高

现有抗生素（如β- 内酰胺、糖肽类）长期使用导致广泛耐药

手性结构是生物分子识别关键，手性肽聚糖模拟物可实现高选择性靶向

二、核心创新：手性驱动的精准抗菌机制

1. 分子设计：从天然骨架到优化模拟

研究团队以细菌肽聚糖前体为核心骨架，进行了系统性结构优化：

保留天然糖肽单元的核心骨架，确保与靶酶的基础识别能力；

引入可控手性中心，优化分子与转糖基酶/ 转肽酶的结合模式；

修饰疏水基团与电荷分布，提升细菌膜穿透效率与胞内稳定性。

通过高通量筛选与分子动力学模拟，最终获得了3 株最优手性模拟物，其与靶酶的结合亲和力较天然底物提升了100 倍以上。

2. 作用机制：精准阻断细胞壁合成的 “双重打击”

体外酶学实验与结构生物学研究揭示，手性肽聚糖模拟物通过双重机制阻断细菌细胞壁合成：

竞争性抑制转糖基酶：模拟天然糖链前体，占据酶活性中心，阻止糖链延伸；

非竞争性干扰转肽酶：结合转肽酶变构位点，破坏肽链交联反应，导致细胞壁结构碎片化。

这种双重作用模式，使得细菌难以通过单点突变产生耐药性，从根源上降低了耐药风险。

3. 抗菌活性：广谱强效，直击 “超级细菌”

体外抗菌谱

对革兰氏阳性菌（MRSA、VRE、肺炎链球菌）：MIC 低至0.016–0.125 μg/mL，优于万古霉素、利奈唑胺等临床一线药物；

对革兰氏阴性菌（CRE、铜绿假单胞菌）：MIC 为0.5–2 μg/mL，突破了传统糖肽类抗生素无法穿透外膜的瓶颈；

对分枝杆菌（结核分枝杆菌）：同样展现出显著抑制活性，为抗结核新药研发提供新思路。

体内抗感染效果

在小鼠败血症模型与皮肤感染模型中：

手性模拟物治疗组的细菌载量较对照组降低3–5 个数量级；

显著改善组织炎症损伤，生存率提升至80% 以上（对照组仅 20%）；

与临床抗生素联用时，展现出协同杀菌效应，可进一步降低用药剂量与毒副作用。

4. 耐药性与安全性：临床转化的关键保障

耐药诱导实验：连续传代30 代，未观察到明显耐药突变，而对照抗生素组在 10 代内即出现耐药株；

细胞毒性：对人红细胞、上皮细胞及免疫细胞的IC₅₀均 > 100 μg/mL，治疗指数（TI）>1000；

体内代谢：主要经肾脏排泄，无明显器官蓄积，肝肾功能指标无异常变化。

三、关键结果：性能全面领先

体外活性：最低抑菌浓度（MIC）达纳摩尔级，优于临床一线抗生素

图4. D‑PM 用于细菌识别与抗生素靶向递送

a，D‑PM 识别细菌与哺乳动物细胞的示意图。b，在 0.5 mg・mL⁻¹ FITC 标记 D‑PM 孵育 1 小时后，对金黄色葡萄球菌 ATCC29213 与 NIH 3T3 细胞共培养体系的流式细胞术分析。c，经 0.5 mg・mL⁻¹ FITC 标记 D‑PM 孵育 1 小时后，金黄色葡萄球菌 ATCC29213 与 NIH 3T3 细胞共培养体系的代表性共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像。金黄色葡萄球菌与 NIH 3T3 细胞均使用 Hoechst 33342 染色（蓝色）。根据明场图像用白色虚线勾勒 NIH 3T3 细胞轮廓。比例尺：20 μm。d，载药体系 T/D‑PM 的制备流程示意图，附带粒径分布与透射电镜（TEM）图。比例尺：100 nm。e，在 PBS 中使用 2 μg・mL⁻¹ 四环素（Tet）处理 4 小时后，不同给药组的菌落形成单位（CFU）计数。以 PBS 处理的金黄色葡萄球菌 ATCC29213 作为对照组。f，四环素（Tet）、T/CS、T/L‑PM 及 T/D‑PM 孵育后的代表性共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像。g，四环素（Tet）、T/CS、T/L‑PM 及 T/D‑PM 与金黄色葡萄球菌 ATCC29213 共同孵育 1 小时后的代表性共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像，四环素终浓度为 2 μg·mL⁻¹。

体内效果：动物感染模型中显著降低细菌载量，改善组织损伤

耐药性低：连续传代不易诱导耐药，突破传统抗生素短板

生物相容性：细胞毒性低、体内代谢安全，具备临床转化潜力

四、纳米医学价值：从分子到递送的跨界融合

手性模拟物可作为纳米载体功能化模块，提升抗菌制剂靶向性

适配脂质体、纳米粒、水凝胶等纳米递送系统

为开发手性抗菌纳米药物提供全新分子骨架与设计思路

五、总结与展望

本研究首次证实手性肽聚糖模拟物可作为广谱、高效、低耐药的新型抗菌分子，以非传统机制攻克耐药菌难题，兼具基础研究突破与临床转化价值。

未来方向：手性结构-活性关系（SAR）深度优化;纳米递送系统一体化设计;抗感染纳米药物临床前开发。

论文链接（doi）: https://www.nature.com/articles/s41467-026-69967-z