Nature Nanotechnology | AND 逻辑纳米粒子用于转移性癌症的精准免疫疗法

系统性免疫疗法对转移性癌症的成功依赖于在正常组织上实现肿瘤特异性免疫激活的能力。单门刺激响应系统无法充分区分肿瘤与正常组织信号。本文报道了一种 AND 门控纳米颗粒，其在转移性癌症的全身治疗中需要酸性 pH 和缺氧信号来激活干扰素基因刺激因子（STING）通路。这种双刺激响应纳米颗粒由小分子 STING 激动剂通过缺氧敏感连接剂与 pH 敏感聚合物结合而成。生化分析确认了 STING 激活中的 pH-缺氧和逻辑真值表。纳米颗粒激动剂显著减轻了多种免疫冷肿瘤模型中的转移负荷，同时表现出极小的全身毒性。机制研究显示，肿瘤常驻 I 型树突状细胞中的 STING 激活驱动 CD8+ T 细胞的启动和浸润，并与免疫检查点抑制剂协同作用。该 AND 逻辑纳米平台为 STING 介导的免疫疗法提供了安全且有效的转移性癌症治疗方法。

该研究以题为“AND logic nanoparticle for precision immunotherapy of metastatic cancers”发表在Nature Nanotechnology上。

在LL/2肺转移模型中筛选激活STING的纳米颗粒的安全性和抗肿瘤疗效。a，AND逻辑纳米颗粒设计示意图及PEG-b-P(SC7A-L-MSA-2)化学结构。b，不同STING纳米颗粒单次静脉注射后LL/2转移结节小鼠肺部的代表性光学图像。c，静脉注射PBS、MSA-2（2.3 mg/kg）、PSC7A（20 mg/kg）和AND逻辑纳米颗粒（20 mg/kg）后LL/2结节数量（n = 4）。d，对c中处理的小鼠血清肝肾毒性评估及系统性细胞因子水平的热图（n = 4）。e，使用降维方法评估AND逻辑纳米颗粒的抗肿瘤疗效（x轴）和毒性（y轴）。MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；TNF，肿瘤坏死因子。

STING激活NPs的AND逻辑设计评估。a，PSC7A-Hy-20MSA-2（PHM）共聚物的化学结构。b、pH–缺氧以及PHM NP的逻辑门。c，对PHM NP（1 mg ml−1）释放MSA-2的HPLC分析，该液体在PBS中37°C培养24小时，pH为7.4或6.5，是否配合NQO1（100 μg ml−1）/NADH（800 μM）。d、在不同环境条件下，24小时内PHM NP（1 mg ml−1）释放的MSA-2动力学分析。e，在不同培养条件下，PHM NP（1 mg ml−1）在pH 6.5下释放MSA-2：GSH（10 mM）、NADH（800 μM）、NQO1（100 μg ml−1）、NQO1（100 μg ml−1）/NADH（800 μM）和NQO1（100 μg ml−1）/NADH（800 μM）/双香豆醇（100 μM）（数据表示平均 ± s.e.m.，每组n = 4管）。f，在正常氧（20% O2）或缺氧（1% O2）条件下，24小时潜伏后，THP1-ISG细胞中PHM NP的剂量依赖性IFNβ分泌。g，与PHM NP（50 μg ml−1）共孵育的THP1 ISG细胞中IFNβ分泌，伴有或无双香豆素（100 μM）或巴非霉素（250 nM），在缺氧条件下（数据代表平均 ±s.e.m.，每组 n = 3孔）。h，在pH 6.5和NQO1（100 μg ml−1）/NADH（800微米）条件下孵育的PLGA Am-MSA-2（4 mg ml−1）、PLGA-Hy-MSA-2（4 mg ml−1）和PSC7A-Hy-MSA-2（1 mg ml−1）的MSA-2释放物进行高效液相色谱分析。i，在与PLGA-Am-MSA-2（0.4 mg ml−1）、PSC7A-AM-MSA-2（0.1 mg ml−1）、PLGA-Hy-MSA-2（0.4 mg ml−1）和PSC7A-Hy-MSA-2（0.4 mg ml−1）在缺氧条件下（1% 氧气）下孵育的THP1-ISG细胞中的IFNβ分泌（数据表示±平均 s.e.m.，每组 n = 4 孔）。j，接受PLGA-Am-MSA-2（80 mg kg−1）、PSC7A-Am-MSA-2（20 mg kg−1）、PLGA-Hy-MSA-2（80 mg kg−1）和PSC7A-Hy-MSA-2（20 mg kg−1）治疗后，LL/2肺转移模型中的肺部影像。k，肺转移结节计数，来自治疗单位j（数据表示s.e.m.平均值±，n=每组3只小鼠）。所有聚合物NP的剂量均调整为所有制剂的MSA-2剂量。P值由普通单元方差分析（如g，i，k）和双元方差分析（d，f）确定。

总结

转移性癌症之所以难治，很大程度上是因为现有疗法分不清肿瘤和正常组织。一旦药物激活免疫系统时“误伤”健康部位，副作用就挡不住。最近《自然·纳米技术》发表了一项来自UT西南医学中心高金明团队的工作，他们做了一个很有意思的AND逻辑纳米颗粒。这个颗粒只有同时遇到两个条件——酸性pH和缺氧——才会释放STING激动剂MSA-2。酸性环境是肿瘤常见特征，而缺氧更是实体瘤的标志，两者缺一不可。体外实验里，只有在pH 6.5加上NQO1酶（缺氧相关）同时存在时，药物才大量释放；单一刺激几乎不释放。这就像给免疫治疗加了一把双保险。

在LL/2肺癌转移模型上，单次注射这种AND纳米颗粒后，肺部转移结节从PBS对照组的约30个锐减到1-2个，而且没有引起明显的肝毒性和全身性炎症风暴。机制上，颗粒优先被树突状细胞等抗原呈递细胞摄取，在肿瘤局部激活cDC1细胞的STING通路，进而招募CD8+ T细胞完成杀伤。缺失STING或cDC1的小鼠，疗效基本消失；清除CD8+ T细胞后，抗肿瘤作用也完全丧失。除了肺癌，该策略在4T1三阴性乳腺癌和B16F10黑色素瘤模型中也显著减少了肺转移，且与PD-1抗体联用能进一步提高生存期。整项工作给精准免疫刺激提供了一个非常巧妙的工程化思路。

参考文献：

DOI: 10.1038/s41565-026-02130-3