骨靶向纳米双药：同步放大DNA损伤与免疫激活

摘要

骨肉瘤治疗面临药物递送不良与免疫治疗反应有限的双重挑战。本研究开发了一种骨靶向、谷胱甘肽响应的高分子纳米颗粒，可螯合锰离子并递送ATM抑制剂与PRMT5抑制剂。通过阿仑膦酸功能化，该纳米平台实现骨肿瘤优先积累。进入细胞后，高浓度谷胱甘肽触发两种抑制剂的受控释放。抑制ATM与PRMT5可放大DNA损伤并激活cGAS-STING通路，同时锰离子通过促进胞质DNA感知进一步增强先天免疫信号。这些效应协同重塑肿瘤微环境，促进抗肿瘤免疫反应。体内研究证实该平台可显著抑制骨肉瘤进展并增强全身免疫应答。

研究亮点

本研究构建的骨靶向、谷胱甘肽响应纳米平台首次将ATM/PRMT5双抑制剂与锰离子免疫增强剂整合于单一递送系统，实现了DNA损伤放大与先天免疫激活的协同效应。通过阿仑膦酸介导的骨靶向策略解决了药物在骨组织中的递送难题，而锰离子对cGAS-STING通路的增强作用进一步放大了免疫治疗效果，为骨肉瘤提供了“化疗-免疫”协同治疗新范式。

创新点

①骨靶向递送：阿仑膦酸功能化实现纳米颗粒在骨肿瘤的优先积累；

②双抑制剂协同：ATM与PRMT5抑制剂联合放大DNA损伤效应；

③锰增强免疫：锰离子促进胞质DNA感知，强化cGAS-STING通路激活。

材料开发

1材料

开发了阿仑膦酸功能化的骨靶向、谷胱甘肽响应高分子纳米颗粒，可螯合锰离子并共递送ATM抑制剂与PRMT5抑制剂。

2功能

该纳米平台在骨肿瘤中优先积累，响应高浓度谷胱甘肽释放双抑制剂以放大DNA损伤并激活cGAS-STING通路，同时锰离子增强先天免疫信号，协同重塑肿瘤微环境以促进抗肿瘤免疫。

思路延伸

本工作为骨肉瘤治疗中靶向递送与免疫增强的协同策略提供了新思路。未来可探索不同骨靶向配体、响应性释放机制以及DNA损伤-先天免疫耦合通路在其他骨相关肿瘤模型中的普适性应用，进一步推动实体瘤免疫治疗从“单一免疫检查点阻断”向“肿瘤内在免疫原性重塑”的转变。

原文来源

Bioactive Materials(IF 20.3)

Pub Date : 2026-04-03,

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.03.032

Zhaochen Tong, Yuezhan Li, Lingpu Zhang, Sijie Wen, Dong Wang, Zixin Li, Yi Peng, Weiguo Wang, Jinglei Miao, Haihua Xiao, Dabao Xu, Jinsong Li, Shijie Chen