Nature Cancer | 肿瘤内细菌具有免疫抑制作用，并促进头颈鳞状细胞癌的免疫治疗耐药性

尽管头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中免疫检查点阻断（ICB）有望实现，但反应介质的理解仍然有限。为此，我们分析了 CIAO 临床试验（NCT03144778 年）中新佐剂 durvalumab（抗 PDL1）或与特雷美单抗（抗 CTLA4）联合治疗的口咽 HNSCCs。我们发现，只有肿瘤内细菌的总丰度能预测 ICB 反应，这一结果在多个独立队列中得到了验证。肿瘤内细菌丰度高与免疫抑制性肿瘤微环境相关，该环境以中性粒细胞积累及 T 细胞及其他适应性免疫细胞的枯竭为特征。在雌性小鼠 HNSCC 正位模型中，肿瘤内细菌丰度的实验性提升或减少，重现了参与者肿瘤中观察到的免疫学关联。肿瘤内细菌丰度的增加足以诱导抗 PDL1 ICB 的耐药性，无论检测的细菌种类如何。这些发现共同表明，肿瘤内细菌的高丰度是抑制抗肿瘤免疫的关键因素，并促进免疫治疗耐药性。

该研究以题为“Intratumoral bacteria are immunosuppressive and promote immunotherapy resistance in head and neck squamous cell carcinoma”发表在Nature Cancer上。

a，研究队列概述以及临床病理变量与新辅助免疫治疗应答的相关性。P值通过双尾Fisher精确检验确定，除了分期采用卡方检验分析（n=28）。b，应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间PD-L1联合阳性分数的比较。数据以平均值和标准差表示。采用双尾Welch t检验进行统计分析（应答者，n=15；无应答者，n=12）。c，应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间肿瘤突变负荷（TMB，定义为每百万碱基测序DNA中的突变数）的比较。数据以中位数和四分位距表示。采用双尾秩和检验进行统计分析（应答者，n=16；无应答者，n=12）。d，使用ssGSEA和Bindea等人63,64的特征，通过RNA测序反卷积得到的免疫细胞群在应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间的比较。采用双尾Welch t检验进行统计分析，通过Benjamini-Hochberg法确定错误发现率（FDR）（应答者，n=16；无应答者，n=12）。e，应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间HPV病毒载量（定义为每百万人类读数中的HPV读数数量）的比较。数据以平均值和标准差表示。采用双尾Welch t检验进行统计分析（应答者，n=16；无应答者，n=12）。f，应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间肿瘤细菌负荷（TBB）的比较。数据以平均值和标准差表示。采用双尾Welch t检验进行统计分析（应答者，n=16；无应答者，n=12）。g，病理应答者与无应答者之间肿瘤细菌负荷（TBB）的比较。数据以平均值和标准差表示。采用双尾Welch t检验进行统计分析（应答者，n=14；无应答者，n=11）。h，应答者（PR）与无应答者（SD和PD）之间肿瘤内微生物组多样性（通过香农多样性指数量化）的比较。数据以平均值和标准差表示。采用双尾Welch t检验进行统计分析（应答者，n=16；无应答者，n=12）。i，肿瘤细菌负荷（TBB）与相对梭杆菌的相关性。采用双尾斯皮尔曼相关系数进行统计分析（n=28）。j，评估ICB应答与肿瘤细菌负荷（TBB）和相对梭杆菌相关性的单变量回归分析。误差线表示95%置信区间（应答者，n=16；无应答者，n=12）。k，评估ICB应答与肿瘤细菌负荷（TBB）和相对梭杆菌相关性的多变量回归分析。误差线表示95%置信区间（应答者，n=16；无应答者，n=12）。TEM细胞，效应记忆T细胞。图2 | TBB作为ICB应答生物标志物的验证。

a，接受免疫治疗的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者内部队列的无进展生存期，按全外显子测序（WES）确定的TBB中位数分层。采用双尾对数秩检验进行统计分析（n=19）。HR，风险比。b，接受免疫治疗的HNSCC患者内部队列的无进展生存期，按WES得出的梭杆菌丰度中位数分层。采用双尾对数秩检验进行统计分析（n=19）。c，在Hartwig非小细胞肺癌（NSCLC）样本中，TBB、相对梭杆菌丰度或总大肠杆菌丰度用于预测对ICB应答（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））的回归系数。回归前对数值进行对数转换和z标准化。癌症类型和活检部位作为固定效应，测序平台作为随机效应。误差线表示95%置信区间（n=72）。d，在Hartwig NSCLC样本中，TBB、相对梭杆菌丰度或总大肠杆菌丰度预测对ICB应答（CR或PR）能力的受试者工作特征曲线（应答者，n=12；无应答者，n=60）。e，在Hartwig NSCLC样本中，按大肠杆菌阳性与否分层的对ICB应答者（CR或PR）的百分比。插图中的数字表示总参与者中应答者的数量。采用双尾Fisher精确检验进行统计分析。f，在Hartwig NSCLC、HNSCC、尿路上皮癌、间皮瘤以及小肠或结直肠癌样本中，TBB、相对梭杆菌丰度和总大肠杆菌丰度预测对ICB应答能力的多变量回归分析。回归前对数值进行对数转换和z标准化。癌症类型和活检部位作为固定效应，测序平台作为随机效应。误差线表示95%置信区间（应答者，n=23；无应答者，n=122）。g，在Hartwig NSCLC、HNSCC、尿路上皮癌、间皮瘤以及小肠或结直肠癌样本中，TBB、相对梭杆菌丰度和总大肠杆菌丰度预测对化疗或靶向治疗应答（CR或PR）能力的多变量回归分析。回归前对数值进行对数转换和z标准化。癌症类型和活检部位作为固定效应，测序平台作为随机效应。误差线表示95%置信区间（应答者，n=69；无应答者，n=273）。

总结

参考文献：