Bioactive Materials | 时空重编程的 L-精氨酸代谢纳米调节剂增强免疫疗法

肿瘤微环境（TME）中的 L-精氨酸（L-Arg）缺失会导致效应 T 细胞功能障碍和免疫治疗耐药性。然而，单纯补充 L-Arg 可能适得其反，因为肿瘤细胞和免疫抑制性骨髓细胞会作为主导消费者，利用该营养素促进肿瘤进展。为了打破这一有害循环而不驱动肿瘤网络，我们开发了近红外（NIR）触发的纳米调控剂（hPFL@Lipo），以同时缓解肿瘤内 L-Arg 缺乏，并引导其代谢以支持抗肿瘤免疫。该纳米调控剂通过配位驱动的自组装构建，共载并稳定 L-Arg 和 Fe3+，嵌入空心普鲁士蓝（hPB）纳米颗粒，随后通过脂质膜包裹以增强系统稳定性。在近红外照射下，hPFL@Lipo 释放 Fe3+和 L-Arg，同时产生局部高热反应。Fe3+使 M2 样巨噬细胞向 M1 表型重极化，从而提高肿瘤内 M1 与 M2 的比例。光热效应诱导免疫性肿瘤细胞死亡，促进细胞毒性 CD8+ T 细胞的浸润。同时，释放的 L-Arg 补充局部池，热消融则减轻肿瘤内的整体细胞负担，从而减轻精氨酸局部的耗损。该策略通过重塑 L-Arg 使用者的肿瘤内环境，有利于抗肿瘤效应细胞，从而将肿瘤的净代谢从促进肿瘤状态转变为抑制肿瘤状态，从而解决了 L-Arg 的肿瘤与免疫冲突，并实现了与αPD-1 治疗的强效协同。

该研究以题为“Spatiotemporally reprogrammed L-arginine metabolic nanoregulator potentiates immunotherapy”发表在Bioactive Materials上。

肿瘤微环境中L-精氨酸的严重匮乏是导致效应T细胞功能失能和免疫检查点阻断治疗抵抗的关键因素之一。然而，单纯补充L-Arg往往适得其反：肿瘤细胞与M2型巨噬细胞作为更强的代谢竞争者，会劫持外源性L-Arg用于自身增殖和免疫抑制。为打破这一恶性循环，研究者设计了一种近红外光触发的纳米调控器hPFL@Lipo。该体系以中空普鲁士蓝为载体，通过配位驱动共装载L-Arg与Fe³⁺，并包覆脂质双分子层以提高循环稳定性。在肿瘤部位富集后，NIR照射触发光热效应、Fe³⁺与L-Arg的同步释放：光热直接消融部分肿瘤，减轻代谢负荷并诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟与CD8⁺ T细胞浸润；Fe³⁺则将M2型巨噬细胞重极化为M1表型，将L-Arg代谢流从促肿瘤的多胺合成转向抗肿瘤的一氧化氮生成。
在CT26结肠癌模型中，hPFL@Lipo联合NIR照射使肿瘤体积缩小98.1%，并诱导长效免疫记忆。进一步联合亚治疗剂量的抗PD-1抗体，协同效应显著优于未负载L-Arg或Fe³⁺的对照，肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润与活化、M1/M2比值以及促炎细胞因子水平均大幅提升。在双侧瘤模型中，局部治疗有效抑制远端未照射肿瘤的生长；在肝转移模型中，治疗组肝脏和脾脏未检出转移灶，脾脏中央记忆T细胞比例显著升高。该研究提出了一种“代谢生态位重编程”策略，通过时空可控地重构L-Arg的代谢竞争格局，将肿瘤从免疫抑制状态转变为免疫激活状态，为克服免疫治疗抵抗提供了新思路。

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