Theranostics | ROS 敏感的脂质体共递送光敏剂、Xa 因子抑制剂和 PD-L1 阻断增强光动力免疫疗法

与耗尽淋巴的化疗和放疗相比，光动力疗法（PDT）是一种通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来固有刺激免疫反应的肿瘤治疗方式。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）经常减弱 PDT 引发的免疫反应，限制了其消灭远处和转移肿瘤细胞的效果。方法：为最大化 PDT 的免疫治疗效果，我们开发了一种光动力学免疫治疗脂质体纳米平台（PDIT-脂质体），整合针对抗肿瘤免疫反应连续阶段的成分：1）诱导 ICD 的邻苯氰酸光敏剂，2）促进 T 细胞启动的 Xa 因子抑制剂（利伐沙班），3）一种程序死亡配体 1 抑制剂，以增强细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）攻击。为了实现肿瘤部位的光控药物释放，脂质体被用对活性氧物种敏感的磷脂构建，以响应 PDT 效应。结果：通过多项物理化学和光学评估，对 PDIT 脂质体进行了鉴定。全面的体外和体内研究证实，PDIT-脂质体相比单用治疗和双用组合显著增强了抗肿瘤疗效。在皮下着床肿瘤模型中，PDIT-脂质体的抗肿瘤率为 91.7%，而 P-脂质体为 21.83%，PD-脂质体为 46.78%，PR-脂质体为 51.08%（p < 0.001）。机制分析显示，肿瘤引流淋巴结（TDLNs）树突状细胞成熟增强（CD11c+细胞增加8倍）和T细胞启动（CD8+ T细胞增加2.3倍），以及CTL介导的细胞毒性增强（CD107a+激活CTL增加5.4倍）。 值得注意的是，PDIT 疗法能诱导长期免疫记忆，抑制 90.68%的肿瘤复发和转移率。结论：本研究提出了一种策略，通过协同靶向免疫反应不同阶段的药物，增强 PDT 诱导的免疫治疗疗效。它还理论上验证了 PDT、抗凝治疗和免疫检查点抑制在癌症治疗中的协同效应。

该研究以题为“ROS-sensitive liposomal co-delivery of photosensitizer, factor Xa inhibitor, and PD-L1 blockade enhances photodynamic immunotherapy”发表在Theranostics上。

图1

光控 PDIT 效应作用机制的示意图。(A) 以活性氧敏感的二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）为脂质骨架制备 PDIT 脂质体，包载酞菁（Pc）、利伐沙班以及程序性死亡配体 1 抗体（αPD-L1）。(B) 经被动靶向作用富集于肿瘤组织后，酞菁介导的光动力治疗（PDT）产生活性氧，破坏脂质体骨架并释放三种活性组分：其一，酞菁介导的光动力治疗通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），暴露肿瘤相关抗原（TAAs）与损伤相关分子模式（DAMPs），引发首轮抗肿瘤攻击；其二，利伐沙班调控凝血 - 免疫交叉通路，促进肿瘤引流淋巴结（TDLNs）及肿瘤组织内的 T 细胞启动活化；其三，程序性死亡配体 1 抗体阻断免疫检查点，缓解 T 细胞耗竭，增强细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的二次杀伤效应。三种组分协同作用放大光动力治疗诱导的抗肿瘤免疫应答，实现治疗效果的显著提升。

针对光动力疗法引发的免疫反应易被抑制性肿瘤微环境削弱的问题，设计了一种活性氧响应脂质体，共载光敏剂、Xa因子抑制剂利伐沙班和PD-L1抑制剂。光照下光敏剂产生活性氧诱导免疫原性细胞死亡，同时触发脂质体裂解释药。利伐沙班促进T细胞启动，PD-L1抑制剂强化细胞毒性T细胞杀伤，实现对免疫应答多个连续节点的时序协同增效。

该递送系统使肿瘤引流淋巴结树突状细胞增加8倍、CD8+ T细胞增加2.3倍，活化细胞毒性T细胞提升5.4倍，并建立起长效免疫记忆，抑制90.68%的肿瘤复发与转移。结果从机制上印证了光动力治疗、抗凝与免疫检查点阻断的多阶段协同效应，为程序化联合免疫治疗提供了新思路。