Cell | 黑色素瘤细胞输出HLA诱饵细胞毒性T细胞，从而促进免疫逃逸

文章来源：北科纳米专业的纳米材料合成专家浏览次数：71时间：2026-10-19 设计合成：18101240246

尽管黑色素瘤细胞通常表达大量突变蛋白，但反应性T细胞的浸润很少能产生根除肿瘤的免疫反应。我们发现，黑色素瘤细胞分泌的大型细胞外囊泡（称为黑素体）表面覆盖着主要组织相容性复合体（MHC）分子，这些分子通过T细胞受体（TCR）刺激CD8+ T细胞，导致T细胞功能障碍和凋亡。免疫肽组学和T细胞受体测序（TCR-seq）分析表明，这些黑素体携带与MHC结合的肿瘤相关抗原，这些抗原具有更高的亲和力和免疫原性，能够与来源的肿瘤细胞竞争直接的TCR-MHC相互作用。对黑色素瘤患者活检组织的分析证实，黑素体能够捕获浸润的淋巴细胞，诱导部分活化，并降低CD8+ T细胞的细胞毒性。体内抑制黑素体的分泌可显著降低肿瘤的免疫逃逸能力。这些发现表明，MHC 输出能够保护黑色素瘤免受 T 细胞的细胞毒性作用。我们的研究揭示了一种新的免疫逃逸机制，并提出了一种增强肿瘤免疫力的治疗途径。

该研究以题为“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”发表在Cell上。

图1

（A）左图：对384个黑色素生成相关基因表达水平高低的黑色素瘤患者的估计疾病安抚。右图：根据384个黑色素生成相关基因表达水平高低分组的黑色素瘤患者10年生存期估计。数据来自TCGA。对数排名测试。（B）利用k均值算法（样本k=4，基因k=5）将TCGA的469个黑色素瘤样本（矩阵列）RNA序列分为四组，基于表达谱变异最多的2000个基因（矩阵行）。（C）黑色素和细胞大小定量方法的代表性图像。（D）左上：肿瘤细胞上黑色素体标记（黑色素体标记）归一化平均表达的相关性x 轴）和TIM-3在肿瘤宏观环境中的CD8 T细胞上（y 轴线）。 n = 18名患者。左下：SOX10的做法与Melan-A相同+ （神经脊标记）肿瘤细胞上。右图：TME表达黑色素A（紫色）与CD8 T细胞（红色）浸润表达TIM-3（绿色）的代表性图像。皮尔逊相关检验。（E）反应者中差异表达基因（2366个基因）的 GO 富集分析，与 NR 对 nivolumab 的比较（摘自 Riaz 等人）。27).图表代表了反应者中被下调基因的顶层生物过程（左）和细胞成分（右）。黑色素生成相关的过程以红色标示。（F）右：黑色素瘤反应者与免疫治疗中NR基因表达差异重叠（Riaz等人。27）以及与色素沉着相关的基因（Baxter等人）。126）以及重叠基因反应者变化方向。左图：黑色素瘤反应者与NR中基因表达差异重叠（Hugo等人）。100）以及与色素沉着相关的基因（Baxter等人）。126）以及重叠基因反应者变化方向。（G）NanoSight分析及人体黑色素瘤患者分泌黑色素体的透射电子显微镜。（H） FACS图，展示CD8隔离的门控策略+ 被黑色素体结合的T细胞（Mlns）（CD8+FITC+）和CD8+ T细胞（CD8+）（相关内容图1C 和 5B). n = 4名患者。（一）人类CD8的代表性共聚焦显微镜图像+ T细胞（红色）和CD4+ T细（蓝色）与自身黑色素体（绿色）共培养。比例杆，20微米。（J）代表性共聚焦显微镜图像，展示定量每CD8黑色素体百分比的分析策略+ T细胞。第8章+ T细胞（红色），CD4+ T细胞（蓝色）和黑色素体（绿色）。（K）左侧：显示CD8的FACS图+ 与黑色素瘤细胞或黑色素体结合的T细胞（CD8+FITC+）和未绑定CD8+ T细胞（CD8+）人口。右：CD8的百分比+ T细胞由黑色素体附着。 n = 4名患者。 ∗∗∗∗P < 0.0001;双尾无配对 t 测试。（L）共焦点显微镜图像分析：与CD8结合的黑色素体分布+ 每患者有T细胞。（M）显示CD8隔离门控策略的FACS图+ 与黑色素瘤细胞或黑色素体结合的T细胞和CD8+ 仅在人类黑色素瘤患者30分钟和4小时后采集T细胞。相关内容图1E.（N）人类黑色素瘤患者每细胞每日的黑色素体分泌率。（O）一名人类黑色素瘤标本图像，染色为CD8（T细胞，红色）、HMB45（黑色素瘤细胞，粉色）、GPNMB（黑色素体，绿色）和DAPI（细胞核，蓝色）。不同区域以更高倍率显示。比例杆，200微米。（P）在有无黑色素体（TIL+Mel）的情况下，黑色素瘤细胞与自身TILs共培养的黑色素瘤细胞中LDH（pg/ml）分泌的折叠变化。图中为三个独立实验±标准差均值。通过无配对进行的统计分析 t 测试;误差条±SEM。（问）与CD8共培养的B16F10黑色素瘤细胞图像+ GP-100小鼠细胞（细胞比1：5），有或无黑色素体。无粘附细胞的区域以黄色标出，用于汇合度测量。（R–T）第8章+ OT1小鼠细胞与B16F10-OVA黑色素体（Mlns）结合或不携带孵育，并与B16F10-OVA黑色素瘤细胞（Mel）以5：1的比例共同培养。（右）左图：用FACS分析用碘化丙二和附录V染色的死细胞。对：杀死的黑色素瘤细胞百分比。通过无配对进行的统计分析 t 测试; ∗∗∗p < 0.001。误差条±SEM。（S）左侧：IFNγ的分泌量。右图：相较于单独培养的黑色素瘤细胞凋亡的折叠增加。 n = 每组至少4个。 ∗∗∗p< 0.001;双尾配对 t 测试。误差条±SEM。（T）左：与CD8共培养的B16F10-OVA黑色素瘤细胞图像+ 在指定时间点内，OT1小鼠细胞（细胞比为1：5），含或无黑色素体。右：汇合，以相对相位差测量，作为指示培养物时间的函数。 n = 3 重复。ns 表示不显著， ∗p > 0.05;双尾配对 t 测试。误差条±SEM。

图2（A）每只鼠标的图像体内肿瘤细胞着床后1周和2周的发光强度。（B）含有B16F10黑色素瘤细胞或缺乏MHC I类B16F10细胞的调控培养基的照片，该培养基在指示条件下为72小时。（C）CFSE染色CD8的FACS分析+ T细胞在指示治疗和时间点后。（D）半胱天冬酶染色CD8的FACS分析+ T细胞在指示治疗和时间点后。（E）从治疗小鼠中切除的原发肿瘤的平均体重。 n = 4。 ∗P < 0.05，双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（F） CD45的比值+/CD8+ 细胞到CD45+ 从小鼠肿瘤中分离出的细胞，按指示治疗。 n = 4。 ∗∗∗P < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（G）实验方案图2M–2O。 n = 每组6只小鼠。（H–J）程序与（G）类似。 n ≥每组4只老鼠。（H）肿瘤大小（毫米）2）在注射后3周内测量。双尾等方差 t 测试。NS表示无显著性。误差条±SEM。（一）通过肿瘤的IVIS定量生物发光生前在实验时间内绘制为对数10 普通光辉。双尾等方差 t 测试。NS表示无显著性。误差条±SEM。（J）摘取肿瘤重量。双尾等方差 t 测试。NS表示无显著性。误差条±SEM。（K–N）注射MC38细胞并按（G）方式处理的小鼠。 n = 每组7只小鼠。（K）具有代表性的生物发光图像体内小鼠先用MC38细胞皮下注射，然后在肿瘤内注射DMSO或麴酸。（L）光子量化体内在实验时间内，绘制为对数10 每只老鼠的平均辐射度。误差条±SEM。（男）胎外肿瘤重量量化。通过无配对进行的统计分析 t 测试;NS表示无显著性。误差条±SEM。（N）计算实验时间内每组平均肿瘤体积。通过无配对进行的统计分析 t 测试;NS表示无显著性。误差条±SEM。（O） MC38结肠腺癌细胞的增殖，通过平均吸收率监测，在指定条件下。 n = 3。误差条±SEM。（P） B16F10-DN和B16F10-Tyr-KO细胞分泌的黑色素体的NanoSight分析。（问–S）注射B16F10-酪氨酸酶双阴性（DN）或B16F10-酪氨酸酶敲除（KO）的小鼠，处理方式如同（G）。 n ≥每组3只老鼠。（问）肿瘤的代表性生物发光图像生前从皮下注射B16F10-酪氨酸酶DN或B16F10-酪氨酸酶KO的小鼠中提取。（R）生物发光的光子定量生前通过IVIS绘制为平均辐射度。通过无配对进行的统计分析 t 测试;误差条±SEM。（S）胎外肿瘤重量量化。双因子方差分析，Tukey对多重比较进行了修正。误差条±SEM。（T）从CyTOF取出的淋巴细胞门控策略。（U）从CyTOF取出的髓系细胞门控策略。（V）淋巴细胞群体（CD45）无监督FlowSOM聚类的代表性UMAPs（CD45）+/CD11b-/CD11c-/GR1-/Ly6C-）（CD8 T细胞呈浅蓝色;CD4 T细胞以黄色表示）。（W）CD45中CD8 T细胞的百分比（上方）+ CD45的种群和CD4 T细胞（下）分布图+ 人口。通过无配对进行的统计分析 t 测试。（X–Z）代表性点图显示了粒细胞（X）、单核细胞（X）、树突细胞（D）（Y）和巨噬细胞（Z）在CD45中百分比的变化+ 细胞。 n = 每组4只小鼠。双尾T检验。

图3

（A）对黑色素体和外泌体进行NanoSight分析，以及对人类黑色素瘤细胞系分泌的黑色素体进行透射电子显微镜分析。（B）对人类黑色素瘤细胞系黑色素体和外泌体中HLA-A、-B和-C表达水平进行流式细胞术分析。（C和D）基于 GO 注释分析，编码由（C）B16F10和（D）MNT-1细胞分泌的黑色素体蛋白的基因，以及从基因卡中提取的膜基因进行折叠富集。绿色点表示 p 数值<0.05。（E）黑色素体蛋白质组（前500名）与《人类蛋白质图谱》预测的膜蛋白基因（5,571个基因）杂交的维恩图。（F） FACS分析中对IgG（对照）和抗MHC类I或抗HLA、B和-C抗体染色的指示细胞和黑色素体的平均密度图（与图3D).（G） FACS分析中，B16F10-OVA细胞和黑色素体与OVA257-264（SIINFEKL）肽组孵育的平均密度图，该肽染色为IgG（对照）及识别H-2Kb结合于SIINFKEL的抗体（相关）图3E).（H） CD8的透射电子显微镜+ OT1小鼠的T细胞与从B16F10-OVA细胞分离的黑色素体共培养了一夜。比例杆，1微米（上方）和1000 nM（下方）。（I）左侧：从B16F10-OVA（左）或B16F10（右）细胞中分离出的黑色素体（绿色）图像，并与CD8共培养过夜+ 来自OT1小鼠的T细胞（红色）。右：共定位频率。（J）左：与3T3-L1成纤维细胞共培养的指示EV（绿色）图像。右：黑色素体细胞内或膜定位百分比的定量。n = 3。（K） 3T3-L1成纤维细胞（法洛伊丁，红色）与从B16F10-OVA或B16F10细胞分离的黑色素体或外泌体（绿色）共培养的免疫荧光图像。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例杆，20微米。（左）左：代表性的FACS分析，针对OT1或野生型小鼠的T细胞与B16F10细胞分泌的黑色素体共培养过夜。右图：在指示条件下，T细胞和黑色素体的共定位百分比。 ∗∗∗P < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（M）左：对B16F10细胞或缺乏MHC I类的B16F10细胞进行FACS分析，染色IgG（对照组）和MHC I类。右图：IgG染色的门控细胞或黑色素体百分比（灰色）和MHC I类（粉色）。 n >每个实验条件分别抽取3个独立样本。 ∗P < 0.05，且 ∗∗∗P < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（N）对缺乏MHC I类的B16F10细胞及其黑色素体进行FACS分析，对IgG（对照组）和MHC I类染色。（O）CD8代表性高分辨率显微镜图像+ T细胞与从人类黑色素瘤活检组织中分离出的黑色素体相互作用。比例杆，50 nM。

图4

（A）左：代表性反应者（R）和无反应者（NR）黑色素瘤患者的黑色素蛋白染色FFPE组织图像。右：每细胞面积的色素沉着面积百分比及细胞面积（μm）2). ∗∗∗∗p < 0.0001;双尾 t 测试。（B）左：实验方案。右图：代表性共聚焦显微镜显示CD8+ （红色）和CD4+ （蓝色）T细胞和肿瘤细胞或黑色素体（均标记为绿色）。比例杆，20微米。（C） CD8的百分比+ 通过FACS结合的T细胞，通过从人类黑色素瘤中分离出的黑色素体，对响应者和无反应者的活检结果，如（B）所示。 n = 4。 ∗∗∗∗p < 0.0001;卡方检验。（D） CD8的百分比+ 通过共聚焦显微镜通过黑色素体结合的T细胞，这些细胞从人类黑色素瘤活检患者中分离，并如（B）中共同培养。灰色深浅：每CD8中黑色素体数量+ T细胞。 n = 3名患者。 ∗∗∗∗p < 0.0001;克鲁斯卡尔-瓦利斯检验。误差条±SEM。（E）CD8的百分比+ 通过流式细胞术，T细胞被黑色素瘤细胞或黑色素体结合，经过30分钟和4小时的共培养。(n = 3）。 ∗p < 0.05;配对 t 测试。（F）来自人类患者黑色素瘤标本的代表性图像，染色为H&E（上部面板）及CD8（T淋巴细胞，红色）、HMB45（黑色素瘤，粉色）和GPNMB（黑色素体，绿色）和DAPI（核，蓝色）（中下面板）染色。比例杆，200 μM（中面板）和5 μM（下面板）。图表代表图像分析：CD8的百分比+ T细胞被黑色素体结合。灰色深浅：每CD8中黑色素体数量+ T细胞。 ∗∗∗∗p < 0.0001;克鲁斯卡尔-瓦利斯检验。误差条±SEM。（G）实验方案。黑色素体，女士;黑色素瘤，M.（H）从指定患者黑色素瘤活检组织分离并共培养的TILs中IFNγ（上面板）或granzyme B（下面板）分泌的折叠变化，如（G）。图中为三个独立实验±标准差均值。通过无配对进行的统计分析 t 测试; ∗p < 0.05， ∗∗p < 0.01，且 ∗∗∗p < 0.001;误差条±SEM。（I）上层：与CD8共培养的B16F10黑色素瘤细胞明场图像+ GP-100小鼠细胞（细胞比1：5），在指定时间点内有或无黑色素体。下半段：汇合，以相对相位差测量，作为指定培养物时间的函数。 n = 5次复制。ns 表示不显著， ∗∗∗p < 0.001;双尾配对 t 测试。误差条±SEM。

图5

（A）左侧：代表性的FACS点图。右图：在72小时内对B16F10细胞培养基黑色素体的定量。 n = 3。通过无配对进行的统计分析 t 测试; ∗∗p < 0.01。误差条±SEM。（B）代表性纳米视线的微量和颗粒，均来自B16F10细胞培养基，在指定条件下72小时内。 n = 3。（C）通过平均吸收率监测B16F10黑色素瘤细胞增殖，在指示条件下随时间监测。 n = 4。（D）左侧：代表性的FACS点图。右：MHC I类百分比+ 经过DMSO（载体）、麴酸（50微米）或IFNγ（100 ng/ml）48小时处理后，B16F10细胞。 n = 5。ns 表示不显著， ∗∗∗p < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（E） CD8+ 适应症治疗后T细胞增殖（CFSE染色率）。 n = 4。（F）细胞凋亡性半胱天冬酶染色的百分比CD8+ 指针治疗后再检测T细胞。 n = 4。误差条±SEM。（G）实验方案。（H）左边：均值体内肿瘤细胞着床后的发光强度。通过无配对进行的统计分析 t 测试;ns 表示不显著， ∗∗∗p < 0.001;误差条±SEM。右：最后时间点的代表性图像。（I）上层：肿瘤体积（mm3).通过无配对进行的统计分析 t 测试;ns 表示不显著， ∗p < 0.05。扫描显微镜±误差条。下半部：原发肿瘤的代表性H&E染色切片。肿瘤区域用黄色虚线标记。比例杆，左侧2毫米，右侧300微米。（J）小鼠适应症治疗后存活曲线。通过Gehan-Breslow-Wilcoxon长秩检验进行统计显著性。（K）左：明场图像。右图：从指示中提取肿瘤细胞的平均黑色素吸收率（450纳米）。通过无配对进行的统计分析 t 测试; ∗∗∗p < 0.001。误差条±SEM。（左）左：代表性的FACS点图。右：CD45的门控百分比+ 以及CD8+ 从小鼠肿瘤中分离出的细胞，按指示治疗。 n = 4。ns 表示不显著， ∗p < 0.05;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。(男–男）程序与（G）类似。此外，1周后，每4天对小鼠腹腔注射抗CD8（aCD8）或IgG（对照组）。 n = 每组6只小鼠。实验设计如下所示图S2G. 统计分析通过双元方差分析（M和N）或单向方差分析（O）进行。NS表示无显著性。误差条±SEM。（M）左图：通过肿瘤的IVIS对生物发光的光子定量体内在实验时间内绘制为对数10 普通光辉。NS表示无显著性。误差条±SEM。右图：代表性生物发光图像。（N）计算平均肿瘤体积（mm3）在实验时间内每组的计算。NS表示无显著性。误差条±SEM。（O）胎外肿瘤重量定量（GR）。NS表示无显著性。误差条±SEM。（P–T）对用DMSO或麴酸治疗肿瘤的CyTOF质量细胞术分析，如（G）（n = 每组4只老鼠）。（P）TILs群体代表性监督UMAPs（CD45）+CD11b−CD11c−一级赛−).（Q） CD8的代表点图+ T细胞群体。（R）每个淋巴细胞群体在CD45总数中的百分比+ 人口。通过无配对进行的统计分析 t 测试。（S）代表性无监督的髓系细胞UMAP（CD45+CD11b+IgM−CD3−).（T）每个骨髓系群体在总CD45中的百分比+ 使用FlowSOM聚类法进行麴酸或DMSO处理肿瘤中的群体。 n = 每组4只小鼠。统计显著性通过使用双尾 t 测试。

图6

（A）上层：对B16F10黑色素瘤细胞分泌的黑色素体和外泌体蛋白质组进行主成分分析（PCA）。每个点表示一个样本（n = 3 黑色素体和 n = 2个外泌体样本）。下半段：火山图，比较B16F10细胞分泌的黑色素体（绿色）和外泌体（橙色）的蛋白质组（假发现率[FDR] q 值<0.05）。黑点表示参与免疫系统相关生物过程的蛋白质，粉色方块表示黑色素体特征蛋白，蓝色方块表示外泌体特征蛋白，灰色点表示无显著蛋白。（B）上方：GeneCards膜基因与B16F10小鼠黑色素瘤细胞（左）和MNT-1人类黑色素瘤细胞（右）分泌黑色素体蛋白质组重叠的维恩图。下方：重叠因子的串图显示T细胞介导的生物过程（蓝色）和抗原加工和呈现生物过程基因（红色）的显著富集。（C）从正常人类黑色素细胞和各种黑色素瘤细胞中分离出的分泌黑色素体蛋白质组。串图显示黑色素体的蛋白质组（前500名）与《人类蛋白图谱》预测的膜蛋白基因（5,571个基因）杂交。抗原呈现（红色）、黑色素体相关蛋白（蓝色）和免疫突触（ICAM1;黑色圆圈）显著富集。（D）左：通过FACS分析，黑色素体中MHC I类或HLA-A、HLA-B、-C和IgG（对照）表达。右图：IgG（灰色）和MHC I类或HLA（粉色）荧光强度与门控细胞或黑色素体百分比的密度图。 n> 每种实验条件分别抽取3个独立样本。 ∗p < 0.05，且 ∗∗∗p < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（E）对B16F10-卵巢细胞（左）和黑色素体（右）与OVA孵育的FACS分析257-264 肽;未染色的细胞（浅灰色）;IgG对照组（深灰色）;H-2Kb（抗OVA肽抗体）（黄色）。图表显示了荧光强度与门控细胞或黑色素体百分比的关系。 n> 每种实验条件分别抽取3个独立样本。 ∗p < 0.05， ∗∗p < 0.01，且 ∗∗∗p < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（F）CD8的透射电子显微镜+ 来自OT1小鼠（左）或原发成纤维细胞（右）的T细胞，经过夜间与B16F10 OVA细胞分离分离的黑色素体共培养。比例杆，10微米和1000纳米。（G）CD8的扫描仪+ OT1小鼠的T细胞在夜间共培养，且无黑色素体，与B16F10-OVA黑色素体及B16F10黑色素体共同培养。比例尺，1微米。（H）上方：CD8的ImageStream分析+ 来自OT1小鼠的T细胞（红色），与标记黑色素体（左）或外泌体（右）（绿色）共培养过夜。较低：EV定位的百分比为细胞内或膜上。分析考虑为5 x 103 第8章+ 来自三个独立实验的T细胞。 ∗p < 0.05;双尾配对 t 测试。（I）上方：代表性的FACS点图。下半部：定量gp-100或野生型小鼠T细胞与B16F10黑色素体的相互作用。 n = 2个独立实验。 ∗p < 0.05;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（J）野生型B16F10与B16F10细胞中缺乏MHC类I染色的黑色素体相互作用的FACS图（左）和右图（右）。该细胞对IgG（对照，灰色）和抗MHC类I抗体（粉色）染色。 n = 每个实验条件有4个独立样本。 ∗p < 0.05，且 ∗∗p < 0.01;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（K）定量从gp-100小鼠或野生型小鼠分离出的T细胞与野生型B16F10细胞或缺乏MHC I类细胞的黑色素体共定位。 n = 4个独立实验。ns 表示不显著， ∗∗p < 0.01 和 ∗∗∗p < 0.001;双尾无配对 t 测试。误差条±SEM。（L） gp-100 CD8的代表性高分辨率显微镜图像+ T细胞TCR（绿色）和B16F10黑色素体（染色为GPNMB，红色）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。比例杆，2微米。（M）CD8的代表性高分辨率冷冻电子显微成像+ T细胞与从人类黑色素瘤活检中分离出的黑色素体相互作用。比例杆，100 nM。

总结

该研究建立了粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的可扩展体外扩增体系，通过筛选确定SCF联合BRAF抑制剂GDC-0879与SKL2001（小鼠）或优化类似物TN-2-30（人源）的组合，可在无血清培养基中实现小鼠和人GMP的长时程扩增，同时维持其祖细胞身份与髓系分化潜能。机制上，SKL2001并非通过经典Wnt/β-catenin通路发挥作用，而是通过抑制髓过氧化物酶（MPO）活性来解除其对GMP增殖的负调控；化学探针靶点鉴定及酶活实验证实SKL2001及其衍生物可直接结合MPO并抑制其过氧化物酶活性。单细胞转录组与ATAC-seq分析表明，扩增后的GMP保留原始GMP的分子特征和染色质可及性图谱，且基因组核型稳定。体内示踪显示，输注的GMP可定植于造血生态位并持续产生供体来源的髓系细胞长达数月，其半衰期较直接输注终末巨噬细胞延长约30倍；在慢性肉芽肿病模型中，GMP来源的髓系细胞恢复了宿主抗菌防御能力。

在肿瘤免疫治疗应用中，CAR工程化的GMP可分化为肿瘤浸润巨噬细胞，在CD19阳性白血病和HER2阳性实体瘤异种移植模型中发挥抗原特异性抗肿瘤效应。为克服异基因输注中MHC不匹配导致的宿主T细胞无法被供体细胞有效激活的瓶颈，作者设计了嵌合抗原受体-Fc（CAR-Fc）结构，在常规CAR胞外区与跨膜区之间插入IgG1 Fc结构域。该设计不仅保留了CAR介导的直接吞噬功能，还能通过Fc受体招募邻近宿主吞噬细胞对靶细胞进行协同吞噬，进而将肿瘤抗原递呈给宿主T细胞并激活抗原特异性免疫应答。在MHC错配的免疫健全小鼠淋巴瘤和乳腺癌模型中，CAR-Fc-GMP较常规CAR-GMP显著延缓肿瘤进展并延长生存期。该工作将可扩增的髓系祖细胞作为工程化细胞平台，并结合Fc介导的宿主免疫募集策略，为克服异基因细胞疗法的免疫屏障提供了一种新范式。

参考消息：

DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.020

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