Advanced Science | 一种仿生cRGDyk工程化血小板纳米平台，用于递送ACAD11以诱导肝细胞癌中的细胞焦亡

文章来源：北科纳米专业的纳米材料合成专家浏览次数：17时间：2026-10-30 设计合成：18101240246

肝细胞癌 (HCC) 的治疗效果常常受到肿瘤细胞固有的凋亡逃逸机制和恶劣的肿瘤微环境 (TME) 的影响。诱导免疫原性细胞死亡，特别是细胞焦亡，是突破这些障碍的一种有前景的途径。本文中，我们发现酰基辅酶A脱氢酶家族成员11 (ACAD11) 是一种关键的代谢调节因子，能够驱动ROS/NLRP3/GSDMD细胞焦亡信号通路。为了利用这一机制进行治疗，我们构建了一种仿生递送纳米平台，该平台由负载ACAD11过表达质粒的cRGDyk修饰血小板组成 (OE-ACAD11@R-PLT)。通过结合血小板固有的肿瘤归巢能力和cRGDyk介导的主动靶向作用，该系统确保了药物在HCC组织中的精准积累，并促进了药物在细胞内的高效内化。胞质递送后，恢复的ACAD11会引发严重的线粒体功能障碍，并随后由GSDMD介导的细胞焦亡。这种裂解性细胞死亡会释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），有效地将免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）重塑为高度免疫原性和促炎性环境，从而激发全身性抗肿瘤免疫反应。总而言之，这项工作建立了一种机制驱动的生物工程策略，利用代谢重编程来克服治疗耐药性，为下一代肝细胞癌纳米药物提供了一个强有力的范例。

该研究以题为“A Biomimetic cRGDyk‐Engineered Platelet Nanoplatform for ACAD11 Delivery to Trigger Pyroptosis in Hepatocellular Carcinoma”发表在Advanced Science上。

图1

工程化血小板介导的递送系统（OE-ACAD11@R-PLT）作为HCC靶向免疫治疗策略的示意图。(A) OE-ACAD11@R-PLT靶向递送和货物释放示意图。OE-ACAD11@R-PLT靶向血管内肿瘤部位，在刺激下聚集并将治疗质粒释放到HCC细胞中。(B) OE-ACAD11@R-PLT治疗机制示意图，其诱导线粒体功能障碍以触发NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的焦亡通路。焦亡的诱导释放肿瘤抗原和炎症细胞因子（IL-1β和IL-18），促进DC成熟并激活T细胞以消除肿瘤。

图2

ACAD11在HCC中下调并抑制肿瘤进展。(A) 火山图可视化GEO数据库中HCC失调基因的分布。(B) 50对HCC组织及癌旁非肿瘤组织中ACAD11、HIGD1B、PHYHD1和TTC9的mRNA表达水平。(C) HCC及癌旁非肿瘤组织中ACAD11表达的蛋白质印迹分析。下：半定量光密度分析。(D-F) ACAD11表达与临床病理特征的相关性分析，包括病理分级(D)、T分期(E)和肿瘤大小(F)。(G) 按ACAD11表达分层的HCC患者KM曲线。(H) ACAD11用于HCC与正常组织鉴别诊断的ROC曲线分析。(I) 正常肝细胞系和HCC细胞系中ACAD11的表达。(J, K) OE-ACAD11 (J)和si-ACAD11 (K)在HCC细胞中的转染效率。(L) 转染OE-ACAD11或si-ACAD11后HCC细胞的集落形成实验。(M, N) Transwell实验评估OE-ACAD11处理HCC细胞的迁移(M)和侵袭(N)能力。基于细胞的定量数据以均值±SD表示（n=3）。配对比较采用双尾Student t检验。生存差异采用对数秩检验分析。* P < 0.05，** P < 0.01，*** P < 0.001，**** P < 0.0001。

图3

ACAD11上调激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的焦亡。(A) ACAD11通过线粒体ROS-NLRP3轴诱导焦亡的示意图。(B) Control与OE-ACAD11组之间差异表达基因的火山图分析。(C) Control与OE-ACAD11组之间差异表达基因的层次聚类热图。(D) KEGG通路富集图，突出显示Control与OE-ACAD11组之间前10个显著富集通路。NOD样受体信号通路被突出显示。(E) 热图展示NOD样受体信号通路中富集基因的表达谱。(F) ACAD11、NLRP3、Caspase-1和GSDMD的蛋白质印迹分析。(G) 通过DCFH-DA染色测定的细胞内ROS水平。(H) 通过JC-1染色测定的线粒体膜电位。

图4

OE-ACAD11@R-PLT的构建与表征。(A) OE-ACAD11@R-PLT构建示意图。(B) PLT、OE-ACAD11、cRGDyk和OE-ACAD11@R-PLT的粒径分布。(C) PLT、cRGDyk、OE-ACAD11和OE-ACAD11@R-PLT的Zeta电位。(D) 原始PLT和OE-ACAD11@R-PLT的SEM图像。(E) 原始PLT和OE-ACAD11@R-PLT中的标志蛋白（CD62P、CD61、CD41和GAPDH）。(F) OE-ACAD11@R-PLT的CLSM结果。绿色，FITC标记的PLTs。红色，Cy5标记的cRGDyk。(G) OE-ACAD11@R-PLT的载药效率和包封率。

图5

OE-ACAD11@R-PLT的靶向行为。(A) 原位HCC荷瘤小鼠的体内荧光成像及主要器官的离体荧光成像。切除肝脏中的肿瘤和非肿瘤肝区域分别指示用于荧光分析。(B) 肿瘤、非肿瘤肝组织和主要器官中荧光强度的定量。(C) CLSM图像显示OE-ACAD11@PLT和OE-ACAD11@R-PLT向3D肿瘤球体的穿透。(D) OE-ACAD11@R-PLT粘附于QSG-7701和MHCC97H细胞的伪彩色SEM图像。(E) SEM图像显示OE-ACAD11@R-PLT的激活、聚集和释放过程。(F) 由激活触发的OE-ACAD11@R-PLT药物释放曲线。数据以均值±SD表示（n=3）。统计学显著性采用双尾Student t检验评估。**** P < 0.0001。ns，无显著性（P > 0.05）。

总结

肝细胞癌治疗受限于凋亡逃逸和免疫抑制微环境。我们发现ACAD11是驱动ROS/NLRP3/GSDMD焦亡通路的关键代谢调节因子。据此构建了仿生递送平台，以cRGDyk修饰的血小板负载ACAD11过表达质粒。借助血小板固有肿瘤归巢能力和cRGDyk主动靶向，该系统在肝癌组织中精准蓄积并高效内化。胞质递送后，恢复的ACAD11引发线粒体功能障碍和GSDMD介导的细胞焦亡，释放大量损伤相关分子模式，将免疫抑制微环境重塑为免疫原性环境，激发全身抗肿瘤免疫。

该工作将代谢酶的功能恢复与焦亡诱导直接关联，通过生物工程载体实现精准递送，为凋亡抵抗型肿瘤提供了新干预路径。未来可筛选其他驱动焦亡的代谢节点，拓展靶点范围。血小板载体的归巢特性可推广至其他富血供肿瘤，但批次一致性和储存稳定性需优化。cRGDyk修饰提升了靶向精度，可替换其他配体适配不同整合素表达谱。焦亡释放的抗原池有望与免疫检查点抑制剂协同，但需评估裂解性死亡引发的炎症风险。

参考文献：

DOI:10.1002/advs.78219

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