本研究聚焦骨骼胰岛素信号调控与胰岛素抵抗的分子机制，针对当前骨骼胰岛素信号全局认知不足、衰老及胰岛素抵抗下基因特异性激活信号差异不明的问题，通过磷酸化组学与功能性基因组筛选，鉴定出核心调控因子AFF4，阐明其P70S6K依赖性磷酸化在骨骼胰岛素转录调控中的关键作用，揭示老年胰岛素抵抗骨骼的转录异常机制。
本综述针对骨软骨组织异质性引发的再生修复困境，以间充质干细胞与生物材料支架结合的组织工程体系为核心，阐明生物物理信号对干细胞命运的调控机制，系统总结机械生物学导向下仿生微环境支架的设计进展，实现间充质干细胞谱系特异性分化的精准调控，为分层骨软骨再生尤其是软骨下骨的再生修复提供理论支撑与设计参考。
01研究背景本研究聚焦骨骼胰岛素信号调控与胰岛素抵抗的分子机制，针对当前骨骼胰岛素信号全局认知不足、衰老及胰岛素抵抗下基因特异性激活信号差异不明的问题，通过磷酸化组学与功能性基因组筛选，鉴定出核心调控因子AFF4，阐明其P70S6K依赖性磷酸化在骨骼胰岛素转录调控中的关键作用，揭示老年胰岛素抵抗骨骼的转录异常机制。
腱骨过渡组织拥有高度特化的胞外基质结构，核心特征为胶原蛋白的层级排列与矿物组成的梯度化，该结构体系可实现稳定的力传递，并对空间组织的细胞表型起到定向引导作用。现阶段，无法精准重现腱骨界面复杂的多尺度结构与组成梯度，成为阻碍软硬组织界面整合再生的关键瓶颈，亟需开发贴合天然结构特征的仿生基质构建方案。
02主要内容
研究通过对比年轻胰岛素敏感小鼠与老年肥胖胰岛素抵抗小鼠的骨骼磷酸化组学，解析胰岛素信号的重编程特征；结合斑马鱼功能性基因组筛查，挖掘骨骼发育与矿化相关的关键磷蛋白；锁定核心候选基因AFF4，验证其特定位点的胰岛素依赖性磷酸化及在胰岛素抵抗骨骼中的异常变化，阐明该磷酸化介导基因特异性转录激活的分子机制。
03研究设计
1. 动物模型对比：选取年轻胰岛素敏感小鼠与老年肥胖胰岛素抵抗小鼠，提取骨骼组织开展胰岛素信号磷酸化组学分析，对比两组磷酸化修饰差异；
2. 斑马鱼功能筛选：利用斑马鱼模型进行功能性基因组筛查，定位参与骨骼发育与矿化的失调磷蛋白，筛选核心候选基因；
3. 分子机制验证：在成骨细胞中验证AFF4磷酸化位点的激酶依赖性，分析其对转录延长及染色质重塑因子招募的调控作用。
04结果
1. 磷酸化组学分析揭示，老年胰岛素抵抗小鼠骨骼的胰岛素信号存在磷酸化修饰重连，与年轻敏感小鼠形成显著差异；
2. 斑马鱼筛查鉴定出AFF4为骨骼形成关键调控因子，其特定位点是P70S6K介导的胰岛素依赖性磷酸化位点，该位点磷酸化在老年胰岛素抵抗骨骼中显著减弱；
3. 胰岛素抵抗成骨细胞中AFF4该位点磷酸化存在缺陷，导致基因组特定位点转录延长水平下降；
4. 机制上，AFF4该位点磷酸化可促进染色质重塑因子通过特定结构域结合戊烯酰化组蛋白，进而实现基因特异性转录激活。
05思路延伸
本研究为骨骼胰岛素信号的转录调控提供了全新核心靶点，后续可进一步探索AFF4磷酸化在不同生理、病理骨骼状态下的调控规律，深化染色质重塑与骨骼基因特异性转录的关联研究，拓展骨代谢与全身能量代谢交叉调控的基础研究方向。
原文来源：
1. 期刊：Nature Communications
2. 发表日期：2025-12-31
3. DOI：10.1038/s41467-025-68106-4
4. 作者：Mriga Dutt等（墨尔本大学等机构团队）