银屑病是一种具有明显空间分层特征的慢性炎症性皮肤病，其特征是表皮角质形成细胞过度增殖以及炎症细胞浸润至表皮和真皮两层。角质形成细胞和炎症细胞的高耗氧量，加上表皮增厚导致的氧气扩散受限，使得银屑病皮损处于缺氧状态。缺氧进一步与过量的活性氧（ROS）相互作用，形成恶性循环，从而驱动疾病进展。本研究发现，缺氧微环境与角质形成细胞对甲氨蝶呤（MTX，一种经典的临床抗银屑病药物）的反应性降低密切相关。基于此，我们开发了一种“时空释放”双层微针贴片。该贴片由负载MTX的可溶性聚乙烯吡咯烷酮（PVP）针尾和包裹MnO₂的苯硼酸交联水凝胶针尖组成。2纳米酶（MnO₂）2纳米材料）。将纳米材料插入咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样小鼠皮肤后，针尾迅速释放甲氨蝶呤（MTX）进行早期表皮干预，而水凝胶尖端则释放二氧化锰（MnO）。2纳米材料响应高活性氧（ROS）的真皮微环境。通过清除ROS并产生氧气，MnO₂发挥作用。2纳米材料能够打破缺氧-活性氧恶性循环，从而改善角质形成细胞对甲氨蝶呤（MTX）的反应。体内实验表明，这种纳米贴片增强了MTX的治疗效果，为银屑病治疗提供了一种新的思路。

该研究以题为“Spatiotemporal bilayer microneedle patch potentiates methotrexate therapy in psoriasis by breaking the hypoxia-ROS vicious cycle”发表在Journal of Controlled Release上。

图1

双层微针贴片用于增强银屑病治疗的示意图。

图2

缺氧削弱HaCaT细胞对MTX的响应。(A) 不同条件下的细胞活力和(B)代表性活/死染色图像。*p < 0.001，**p < 0.0001。HaCaT细胞的RNA测序分析。数据以均值±SD表示（n=4）。(C) 缺氧/MTX组与常氧/MTX组之间DEGs的火山图。(D) DEGs的KEGG通路富集分析，突出细胞周期为受影响最显著的 pathway。(E) 代表性细胞周期相关基因的PPI网络（120个基因中的24个）。(F) 从KEGG和PPI分析交集鉴定的代表性细胞周期相关基因热图。

图3

MnO₂纳米材料的结构表征及微环境调控功能。(A) MnO₂ NMs的TEM图像。(B) MnO₂ NMs的SEM图像。(C) 元素分布图显示Mn和O的分布。(D) Mn 2p的XPS谱图，确认Mn的价态。(E) MnO₂ NMs分解H₂O₂的CAT样活性（n=3）。(F) MnO₂ NMs的SOD样活性（n=3）。(G) MnO₂ NMs的溶解氧生成曲线（n=3）。(H) MnO₂ NMs处理后HaCaT细胞和RAW264.7细胞的细胞活力（n=4）。(I) MnO₂ NMs的细胞内ROS清除能力（绿色荧光：ROS，蓝色荧光：Hoechst 33342染色的细胞核）（n=3）。数据以均值±SD表示。*p < 0.001，**p < 0.0001。（关于本图例中颜色的解释，请读者参考本文网络版。）

图4微针贴片的制备、结构表征、力学性能及药物释放行为。(A) 微针贴片制备流程示意图。(B) 微针阵列的光学图像及放大视图，显示均匀形态和清晰针结构。(C) 微针贴片的SEM图像，确认尖端锐利和几何形状规则。(D) 微针贴片的荧光成像，展示针尖和针尾的空间分离装载。(E) 通过力-位移曲线评估微针贴片的力学性能，表明具有足够的机械强度以穿透皮肤。(F) 微针贴片插入后皮肤组织的H&E染色，确认有效穿透。(G) 不同条件下的体外MTX释放曲线，显示快速初始药物释放行为。(H) 微针贴片中MnO₂ NMs在不同条件下的ROS响应性和持续释放曲线。数据以均值±SD表示（n=3）。

图5

IMQ诱导银屑病样小鼠模型中微针贴片的体内治疗效果。(A) 实验设计和治疗时间线示意图。(B) 治疗后第1、3、5和7天不同组（G1–G6）皮肤病变的代表性照片。(C) 单个小鼠病变严重程度的热图分析。(D) 银屑病严重程度的定量评估，包括硬结、鳞屑、红斑和PASI评分。(E) 不同组皮肤组织的代表性H&E染色图像。数据以均值±SD表示（n=4）。p < 0.01，p < 0.001，***p < 0.0001，ns，无显著性。

总结

银屑病皮损存在缺氧与活性氧相互放大的恶性循环，并降低角质形成细胞对甲氨蝶呤的敏感性。我们设计了双层微针贴片：针尾为负载甲氨蝶呤的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，插入后迅速释放药物进行早期表皮干预；针尖为苯硼酸交联水凝胶包裹的二氧化锰纳米酶，响应真皮高活性氧环境，清除活性氧并产氧，打破缺氧-氧化应激循环，恢复角质形成细胞对药物的反应。在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠中，该贴片增强了甲氨蝶呤疗效。

该工作利用微针的空间分层结构匹配银屑病表皮-真皮的分层病理，实现药物与纳米酶的时空分区释放，避免了单一给药难以兼顾两层需求的局限。未来可调整针尖水凝胶交联度或二氧化锰载量，适配不同严重程度的皮损。该策略可拓展至其他具有缺氧和氧化应激特征的皮肤炎症，如特应性皮炎。微针的无痛递送适合患者长期使用，但二氧化锰的长期皮肤安全性需进一步评估。该分层设计也为皮肤分层疾病的精准干预提供了可借鉴的制剂思路。

参考文献：

DOI:10.1016/j.jconrel.2026.115366

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