用于治疗肺癌的载药可注射热致凝胶

文章来源：北科新材浏览次数：4931时间：2021-03-23 QQ学术交流群：1092348845

厄洛替尼（ERT）是一种治疗肺癌的热门药物。目前，ERT仅在市场上以薄膜包衣片的形式提供。然而，因具有强的疏水性，口服ERT的药物吸收率低，需要大剂量给药，由此产生一系列的副作用，如：皮疹、腹泻、眼部损伤和胃肠道穿孔等。基于水凝胶的原位药物递送系统可实现患处精准药物释放，减小了给药剂量，极大提高药物利用率。但水凝胶是水性体系，疏水药物难以与之均匀混合，这导致药物负载量及释放速率难以控制。

为了解决以上问题，来自四川大学的钱志勇教授团队开发出一种基于聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯（PDLLA-PEG-PDLLA）胶束的温敏可注射水凝胶（PLEL水凝胶）。通过将包载厄洛替尼的中空介孔二氧化硅（HMSN）复合入该凝胶体系，实现了药物的可控释放。相关研究论文：Injectable Thermosensitive Hydrogel Containing Erlotinib-Loaded Hollow Mesoporous Silica Nanoparticles as a Localized Drug Delivery System for NSCLC Therapy 发表于杂志Advanced Science上。

图1 载药可注射热致凝胶方案示意图

1. 中空介孔二氧化硅载药纳米胶囊作者基于改进的Stöber方法合成了二氧化硅纳米粒子。然后用表面活性剂模板溶胶-凝胶法将介孔二氧化硅壳包被在二氧化硅核上。最后通过化学刻蚀方法除去颗粒核以形成中空结构（图2a）。

药物的负载是通过溶剂蒸发法实现的。因为所制备的纳米胶囊具有空心结构，最终药物的负载率高达45%，远高于普通介孔二氧化硅纳米粒子。

图2 中空介孔二氧化硅纳米粒子TEM、SEM、粒径、比表面积表征

2. 热致凝胶的药物缓释在这项研究中，基于中心PEG嵌段和末端PDLLA嵌段的胶束水凝胶表现出可逆的温度依赖性溶胶-凝胶-溶胶转变。如图3A所示，随着温度的升高，所得的水凝胶复合材料经历了溶胶和凝胶的物理状态。
载药HMSNs粒子可以在室温下通过适当比例的简单混合轻松掺入水凝胶中，从而获得了均质且自由流动的HMSNs / PLEL可注射水凝胶负。ERT分别为2mg/mL和6 mg/mL的两种HMSN 凝胶样品均可以在37°C下保持无流动条件，这表明其在体温下的凝胶行为。
图3C展示了药物累积释放曲线。结果显示：在最初的72小时内，HMSNs和HMSNs/gel组分释放了39％和24％的ERT，显著低于游离ERT组。

图3 载药热致水凝胶的凝胶化过程及药物释放表征

3. 体内抗肿瘤效率研究人员用不同的ERT配方治疗肺癌裸鼠模型。根据肿瘤图像（图 4A）和肿瘤生长曲线（图 4B）结果显示：口服ERT、局部可注射的ERT @ HMSN和ERT @ HMSN /凝胶均显示出对A549肿瘤发展的有效抑制。
与ERT @ HMSNs及口服组相比，ERT @ HMSNs / gel（50 mg kg -1）可以进一步显著增强抗肿瘤效果，在第21天的肿瘤体积百分数为30.3％（p <0.01）。ERT的优化递送系统可以用相对低的剂量显着提高治疗效果。此外，对于凝胶组，当HMSNs /水凝胶系统中的ERT剂量增加到50 mg kg-1或100 mg kg -1时，肿瘤的快速生长几乎被完全抑制，这表明凝胶中的ERT可以剂量依赖的方式改善治疗效果。

图4 A）每组皮下肿瘤的照片：a）空白；b）载药纳米胶囊（50mg/kg）; c，d，e）载药凝胶（25，50,100mg/kg）；f，g，h）口服ERT（每天25，50,100mg/kg）B）各组的肿瘤生长曲线。C）每组中小鼠的体重随时间的变化。

该研究设计了一种基于三嵌段聚合物的温敏热致可注射水凝胶，以其作为疏水抗肿瘤药物的负载控释平台。为了提高疏水药物的负载量及在水凝胶中的分散性，研究人员制备了一种中空介孔二氧化硅，将药物负载量提高至45%。此原位固化热致水凝胶可控制药物释放。体内实验结果显示在更低给药剂量下，与口服药物相比，该药物控释体系呈现出更好的肿瘤生长抑制作用。

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