基于热电催化的“纳米淋巴管”降低肿瘤间质压力增强渗透和水动力治疗

一、背景介绍

由于肿瘤中缺乏淋巴反流，肿瘤间质液的保留会导致肿瘤间质压(TIP)的加重，从而导致纳米医学的肿瘤穿透度不令人满意。它是肿瘤复发和转移的主要诱因。在此，文章设计了一种基于热释电催化的“纳米淋巴”，以减少增强肿瘤穿透和治疗的提示。实现了NIR-II激光照射下肿瘤间质液的光热治疗和分解，降低了增强肿瘤穿透的提示。同时，在热释电催化过程中产生的活性氧会进一步损害深层肿瘤干细胞。结果表明，“纳米淋巴”缓解52%的TIP，增强肿瘤穿透，有效抑制肿瘤增殖（93.75%）和复发。文章的发现提出了一种合理的降低TIP，以增强肿瘤渗透和改善治疗，这对药物传递具有重要意义。

二、图文导读

图1.“热电催化纳米淋巴”（M/CDSHA）合成和降低TIP以增强肿瘤渗透、PTT和“水动力治疗”。

图2.(a)多层MXene(i)、超薄MXene(ii)、M/CdS(iii)和M/CdS-HA(iv)的TEM图像。(b)M/CdS的HRTEM图像。(c)M/CdS的STEM-HAADF图像和元素映射。(d)M/CdS的AFM图像。(e)MXene、硫化镉和M/CdS的尺寸分布。

图3.(a)热释电效应及温度变化（dt/dt）与热释电电流(I)之间关系的示意图。EISNyquist(b)硫化镉、(c)MXene和(d)M/CdS和1064nm激光照射中的图像（1.0W/cm2）。(e)激光照射下硫化镉、MXene和M/CdS的EIS奈奎斯特图。(f)硫化镉热势(ΔT=50°C)的COMSOL有限元模拟。(g)硫化镉、MXene和M/CdS的光热效应。(h)激光照射下M/CdS的ITI（3min）。(i)激光照射下硫化镉和M/硫化镉的热电流。(j)激光照射下硫化镉和M/CdS的热电势。(k)MXene和(l)硫化镉的Mott−肖特基曲线。

图4.M/CDS的水分裂和ROS生成的热释电催化示意图。

图5.(a)用M/CdS-HA/RB处理1小时和4小时的HeLa和LO2细胞的荧光图像（刻度条=20μm）。(b)用PBS和M/CdS-HA/RB处理的HeLa细胞的FCM分析。(c)通过DCFH-DA测试的PBS+L的体外ROS+L、MXene+L、硫化镉NPs+L和M/CdS+L-HA+L（比例条=20μm）。(d)在黑暗和1064nm的PBS、MXene、硫化镉、M/CdS和M/CdS-HA激光照射下处理的HeLa细胞的细胞生存能力。(e)用PBS+L和M/CDS-HA+L处理的FDA/PI染色HeLa细胞（比例条=100μm）。(f)用PBS+L和M/CdS-HA+L.(g)HeLa细胞用G1和M/CdS-HA+L、G2（LA（10mM））、G3（5mm鸡胸肉）、G4（氯化铵溶液）和G5（缺氧）处理的细胞活力（P与G1比较）的细胞凋亡。

图6.(a)通过温升（T↑）增强扩散、TIP降低的MCSs配方和穿透机制、MXene+L、M/CdS、M/CdS+L和M/CdS+L+Gen；(b)在第0至第6天激光照射用M/CdS/HA/RB处理的MCSs的荧光图像（比例条=100μm）。(c)在第0天和第6天使用MXene+L、M/CDS、M/CDSAD+L和M/CDS+L+Gen处理的MCS图像（刻度条=100μm）。(d)在第0天和第6天使用MXene+L、M/CdS、M/硫化镉+L和M/CdS+L+Gen治疗的MCSs的细胞生存能力。

图7.(a)体内抗肿瘤治疗的实验说明。(b)所有被检测组的肿瘤生长曲线。(c)生理盐水、FCM、DCF-FI和HTI检测的H/CdS-HA+L的H&E染色/酶-3-Ki67)、M/CdS-HA+L和光热效应。(e)AST、ALT和BUN的血清生物化学数据。(f)所有被测试组的体重变化。(g)用生理盐水和M/CdS-HA+L治疗的小鼠主要器官（肝、脾、肾）的组织学H&E染色（鳞条=50μm）。

三、全文总结

虽然纳米胺近年来给肿瘤治疗带来了巨大的希望，但穿透肿瘤的效率低下严重限制了它们的应用。以往的研究集中在药物的大小缩小，肿瘤微环境的重塑，和跨细胞分裂，以增强肿瘤的渗透。然而，这些策略都没有克服药物传递的关键障碍：TIP，尤其是TIFP。因此，文章利用基于热释电催化的水分裂来降低TIFP和高热来降低TISP。因为这项工作模拟了淋巴功能来增强血液灌注，确定它为“纳米淋巴”。此外，NIR-II激光照射产生的高热和ROS可以有效地损害肿瘤细胞。作为TIP减少的好处，“纳米淋巴”表现出增强的肿瘤穿透和抑制肿瘤的增殖和复发。通过体外和体内实验证明了“纳米淋巴管”具有优越的抗肿瘤作用。在研究药物渗透性之前，揭示了肿瘤中的含水量和TIP之间的关系，可以通过肿瘤中的水分裂来减少TIP。在对该药物的研究中利用穿透性、模拟肿瘤ECM、三维肿瘤球体和小鼠身上产生的实体肿瘤证明了“纳米淋巴”的穿透性增强。高热和肿瘤间质液分解的结合可显著降低TIP。其中，TIFP是TIP的主要组成部分。此外，“纳米淋巴”可以减少肿瘤中LA的数量，这表明LA是与正电荷发生反应的牺牲剂，抑制载荷载体的重组，以增强ROS的生成。基于上述结果，作者将基于水分裂和ROS生成的肿瘤穿透性治疗策略确定为“水动力治疗”。

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