综述：纳米生物材料在急性肝衰竭治疗及成像中的应用

近年来，用于诊断和治疗急性肝衰竭(ALF)的纳米生物材料逐渐受到关注。肝脏截留大多数纳米颗粒的生理特点是纳米生物材料靶向肝脏的天然优势。一方面，纳米生物材料通过提高游离药物的生物利用度，从而提高ALF的治疗效果；另一方面，纳米生物材料增加治疗药物在肝脏中的蓄积，更有效地实现肝脏甚至肝细胞的靶向治疗；此外，刺激响应性、光学或磁性纳米材料在ALF的治疗、诊断和成像的多功能治疗平台显示出巨大潜力。因此，纳米生物材料在ALF应用中具有重要的意义和前景。

本文亮点

1. 总结了纳米生物材料治疗急性肝衰竭的治疗机制以及靶向策略。

2. 综述了多种纳米生物材料用于急性肝衰竭治疗、诊断和成像的最新进展。

内容简介

中山大学附属第三医院陶玉研究员等在文中探讨了纳米生物材料治疗ALF的机制；重点介绍了各种纳米生物材料在ALF诊断、成像和靶向治疗方面的最新进展；总结了纳米材料在ALF治疗中的靶向策略；最后，文章对该领域当前的挑战和研究前景进行了总结和展望。

图文导读

I 纳米生物材料治疗急性肝衰竭的机制

研究表明，广泛的肝细胞坏死、炎症风暴、免疫紊乱及功能受损是急性肝衰竭的主要病理特点。目前，纳米生物材料治疗ALF在抑制炎症反应和保护肝细胞方面有较多应用。纳米生物材料通过负载抗炎或抗氧化作用的药物，将药物靶向递送至肝脏损伤部位或特定的细胞，从而减轻由炎症和氧化应激引起的肝损伤；也可将促炎因子的小干扰RNA传递至库普弗细胞，特异性抑制促炎细胞因子的分泌并抑制大规模的炎症反应。另一方面，纳米材料输送系统也可将具有肝保护功能的药物或基因传递到肝脏，以减少肝细胞的凋亡或坏死。此外，纳米技术可作为干细胞疗法的一种辅助治疗策略，追踪移植细胞的分布和存活情况。同时，载有细胞生长因子的纳米颗粒通过生长因子的持续释放，可促进干细胞肝分化并促进肝脏再生。

II 纳米药物在急性肝衰竭治疗中的应用

2.1 递送小分子药物的纳米生物材料

纳米生物材料可被设计为具有良好亲水性、血液系统稳定性，并具有适当表面电荷的药物递送系统，因此，纳米载体在改善小分子药物水溶性，提高循环稳定性方面有一定优势。例如，Chen等人合成具有ROS响应性的聚合物纳米材料用于褪黑素递送，为急性肝衰竭小鼠的损伤部位提供了持续、按需和靶向的褪黑素释放(图1)。同时，纳米生物材料具有在肝脏被动积累的天然优势，可增加药物在肝脏的富集；特定细胞受体的配体或生物活性物质修饰后的纳米生物材料具有主动靶向肝脏特定细胞的功能，从而实现药物的靶向治疗。

图1. (a) 褪黑素的递送以及抗炎机制示意图。(b) LPS刺激后小鼠中肝脏动态NF-κB活化的生物发光成像。(c) 在乙酰氨基酚 (APAP) 诱导的ALF小鼠中，各治疗组的ALT水平。(d) 载有PTX的PAOX颗粒的细胞内药物递送示意图。

2.2 递送基因治疗药物的纳米生物材料
当前的研究表明，由于核酸保护和出色的内体/溶酶体逃逸能力，诸如阳离子聚合物和脂质体等纳米材料已被广泛用作ALF治疗的基因传递系统。与炎症相关的TNF-α siRNA、NF-κB decoy、与肝细胞凋亡相关的Fas siRNA、肝细胞再生相关的IL-22基因以及与干细胞向成熟肝细胞分化相关的microRNA122的递送，都被应用于ALF的治疗。例如，He课题组合成了具有跨膜功能的螺旋多肽杂合纳米颗粒用于急性肝衰竭中TNF-α siRNA的有效递送，实现了巨噬细胞RAW 264.7细胞和ALF小鼠模型中90％的TNF-α敲低(图2)。

图2. (a) TNF-α siRNA运载的杂化纳米颗粒系统的合成、细胞内化和内体逸出过程示意图。(b) LPS/D-GalN刺激后不同治疗组小鼠的存活率。(c) LPS/D-GalN诱导的ALF小鼠肝脏的HE染色。

2.3 递送细胞因子的纳米生物材料

基于干细胞分泌因子和干细胞分化为成熟肝细胞对ALF的治疗作用，纳米生物材料在结合干细胞更好的治疗ALF上有一定的优势。一方面，干细胞的分泌因子可被收集并集中包裹在纳米颗粒中，从而使高浓度的分泌因子递送至肝脏(图3)。另一方面，干细胞分化为成熟的肝细胞需要生长因子长时间的诱导，费用高，周期长。因此，研究纳米生物材料用于生长因子的有效、持续的释放十分必要。Wang等人将肝细胞生长因子(HGF)，酸性成纤维细胞生长因子(aFGF) 和激活素A组装到聚乙烯亚胺(PEI) 修饰的SiO₂ NPs中，形成生长因子的持续递送系统，缩短小鼠胚胎干细胞分化为成熟的肝细胞的时间。

图3. (a) MRIN合成过程的示意图。(b) ALF治疗中MRIN的体内及细胞内动力学。(c) 在ALF小鼠模型中纳米颗粒的分布。(d) CCl₄诱导的ALF小鼠的存活率。

2.4 纳米酶治疗急性肝功能衰竭

纳米酶是具有酶样特性的一种纳米材料。SOD和过氧化氢酶模拟物可以清除ROS，在抗炎治疗中发挥作用。过氧化氢酶模拟物在APAP相关的ALF中可清除H₂O₂，并降低血清中ALT水平。因此，纳米酶已成为ALF治疗的一种有效途径。

III 急性肝衰竭治疗中纳米药物靶向肝脏的机制

纳米颗粒的递送方法通常分为被动靶向和主动靶向。被动靶向是指肝脏的生理和解剖特征允许具有特定大小或表面特性的纳米颗粒在肝脏中积累。主动靶向利用特定的配体与细胞受体结合，以实现药物/基因的特异性传递。

3.1 被动靶向

纳米颗粒的自身性质(大小、亲疏水性和表面电荷)是决定被动靶向细胞或组织能力的最基本因素。理化特性的适当调整可使纳米药物以被动靶向的方式进入肝细胞。在肝脏中，由于正常肝血窦的内皮细胞孔隙约为50-200 nm，因此直径<200 nm的纳米级颗粒可以穿过肝血窦，从而有可能到达肝细胞或肝星状细胞，而更大尺寸的颗粒更有可能被库普弗细胞吞噬；具有亲水性表面的纳米颗粒几乎不被单核吞噬细胞系统吸收，有利于在肝脏中的积累；纳米材料的表面电荷需要在细胞内化能力和血清稳定性之间取得平衡，需具有适当的正电荷维持膜亲和力，也需避免血液中血清蛋白等的黏附。非靶向或未经修饰的纳米材料主要被肝中的非实质细胞吸收，例如库普弗细胞，肝窦内皮细胞和肝星状细胞，主要被库普弗细胞捕获。

3.2 主动靶向

用细胞配体修饰的纳米颗粒通常被特定细胞或疾病的特定受体识别。在ALF的治疗中，靶向巨噬细胞(库普弗细胞)和肝细胞是最主要的治疗策略(图4)。去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R) 是肝细胞膜上表达的特异性受体，ASGP-R具有对半乳糖和N-乙酰基-半乳糖胺残基的先天结合亲和力。它的常见目标配体是半乳糖，半乳糖苷，胺基半乳糖，乳糖酸，去唾液酸铁蛋白和甾醇糖苷，通常用于修饰纳米材料以进行主动靶向。其中半乳糖和乳糖酸配体是ALF靶向治疗中最常用的靶向方式。此外，甘露糖、岩藻糖受体均在库普弗细胞的表面过表达。Zhang等人应用羧化甘露聚糖修饰的纳米复合物与巨噬细胞上的甘露糖受体结合，提高了TNF-α siRNA在库普弗细胞的内化率。

图4. ALF治疗中主动靶向肝细胞和巨噬细胞的示意图。

IV 纳米生物材料在急性肝衰竭成像中的应用

具有光学特性或磁性的纳米材料可用作超声，X射线，CT或MRI成像中细胞或组织的造影剂。具有荧光成像功能的纳米材料，如量子点 (QDs)，用于追踪肝脏中移植的干细胞。不仅可以观察到干细胞的分布、易位，还能标记存活的干细胞。磁性纳米材料，如Xu等人合成的羟基磷灰石-Fe₃O₄的纳米材料，使受损肝组织的噪声比对比度从3.71提高到5.39，有助于急性肝损伤的诊断及损伤分级。造影纳米材料还可与不同的药物共同负载，成为兼具治疗和诊断的多功能纳米材料。由多孔硅，金纳米颗粒和表面包覆的缩醛葡聚糖组成的纳米复合材料，兼具治疗药物递送功能和金纳米颗粒增强CT成像信号的造影功能。由于这种纳米复合材料主要被聚集在受损区域的巨噬细胞摄取，因此特异性增强了肝脏病变区域的局部信号(图5)。具有pH或H₂O₂响应性的纳米材料，靶向炎症部位抗炎治疗的同时，可在损伤部位产生CO₂，增强超声成像信号。

图5. (a) 通过微流体制备纳米复合材料。(b) APAP刺激后不同治疗组小鼠肝组织TUNEL染色。(c)  不同组别小鼠CT成像。V 总结与展望

本文总结了纳米材料在ALF治疗中的现有研究成果及进展。纳米材料由于其固有特性在ALF治疗中具有独特的优势。一方面，纳米生物材料作为递送系统，被动或主动靶向使药物在肝脏损伤部位或细胞中积累；提高游离药物的生物利用度、水溶性、半衰期；保护核酸和生长因子的活性。另一方面，磁性或光学纳米材料自身具备成像功能，可用于细胞标记；联合具有治疗作用药物的递送，可构建多功能治疗药物平台。因此，纳米生物材料在ALF的治疗中具有广阔的前景。

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