陈倩/刘庄Nano Lett：注射用抗炎纳米纤维水凝胶可在局部给药后实现全身免疫治疗

文章来源：北科新材浏览次数：3421时间：2021-08-23 QQ学术交流群：1092348845

尽管免疫检查点封锁（ICB）治疗在利用免疫系统对抗不同肿瘤方面取得了巨大希望，但诸如客观反应率低和不良反应之类的局限性仍有待解决。在此，苏州大学功能纳米与软物质研究院刘庄教授和陈倩教授开发了通过类固醇药物自组装的抗炎纳米纤维水凝胶，用于局部递送抗程序性细胞死亡蛋白配体1（αPDL1）。

一方面，这种基于类固醇药物的无载体系统可以将免疫抑制肿瘤微环境（TME）重新编程为抗肿瘤TME；另一方面，它将充当αPDL1持续释放的储库，协同增强免疫系统。通过局部注射这种载有αPDL1的水凝胶，在不进行任何治疗的情况下，在抑制局部肿瘤和远端肿瘤方面均观察到有效的治疗效果。这项工作提出了一种独特的基于水凝胶的给药系统，该系统使用了临床批准的药物，显示出提高的ICB治疗客观反应率并将其全身毒性降至最低。

可注射的剪切稀疏型消炎水凝胶是通过将BetP（一种临床批准的类固醇消炎药）与钙离子通过非共价相互作用（包括分子间氢键，疏水相互作用以及磷酸基团之间的配位）混合而自组装的。这种纳米纤维水凝胶可以作为无载体的递送平台，用于局部注射后有效递送ICB抗体（如αPDL1），从而实现了被包封抗体的长期保留。通过在生理条件下BetP和磷酸盐之间的竞争性配位相互作用，局部注入小鼠体内的纳米纤维水凝胶可以逐渐降解以释放BetP和包载的抗体。

这种基于药物的局部纳米纤维水凝胶能够增强抗肿瘤免疫反应。水凝胶本身可以通过清除慢性炎症来重编程炎症相关的免疫抑制TME，包括减弱炎症相关的NF-κB信号传导途径并降低促炎细胞因子和MMP2的表达水平。重新编程的炎症相关TME的特征是T淋巴细胞的肿瘤浸润改善，免疫抑制细胞百分比降低。另一方面，这种纳米纤维水凝胶可作为有效的储库，允许αPDL1的局部和持续释放，从而避免了ICB的全身毒性。此外，持续释放的αPDL1可以长时间有效逆转T细胞衰竭，激活T细胞介导的癌细胞免疫攻击，抑制原发性和远端肿瘤的生长。

本文已经证明在CT26肿瘤模型中局部注射αPDL1@ BetP-Gel可以有效抑制原发性和远端肿瘤的生长。当前的技术和配方在临床转化中具有巨大的潜力。诸如此类的免疫治疗性纳米纤维水凝胶是由临床使用的类固醇药物，抗体和钙离子的简单混合制成的。具有剪切稀化能力的水凝胶允许其以最小的侵入性直接注射到组织中。因此，考虑到其具有所有临床认可成分的组成，相当简单且易于扩大规模的制备工艺，微创给药方法以及具有低全身毒性但具有全身治疗效果的αPDL1的局部控释递送，这一策略具有在临床上治疗晚期转移性癌症的巨大潜力。

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