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Science特刊 | 集齐Science家族5大杂志，用10篇论文召唤癌症治疗神兽！

文章来源：北科新材浏览次数：4893时间：2020-08-10 QQ学术交流群：1092348845

癌症研究快速发展的领域中的最新发展使我们有理由对未来充满希望。这本来自Science期刊家族五大成员杂志的研究论文集，着重介绍了在改善免疫疗法，增强药物递送，确定新的治疗靶标，了解肿瘤微环境以及改善患者反应方面的进展。 奇物论编辑部对该特刊的全部10篇论文进行简要解读，以供大家学习和交流。

1. Science：疫苗联合CAR-T细胞攻克实体瘤治疗瓶颈

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法在治疗某些血液癌方面非常成功。然而，这种方法对于实体瘤一直是挑战，部分是因为难以将功能改造的T细胞靶向肿瘤部位。麻省理工学院Darrell J. Irvine等人设计了一种疫苗策略，通过直接在天然淋巴结微环境中重新刺激CAR来提高CAR-T细胞的功效。
注射的“amph-配体”疫苗可促进合成抗原的呈递，并导致CAR-T细胞活化，扩增和增加的肿瘤杀伤力。该系统可能会应用于增强任何CAR-T细胞。

Ma L, et al. Enhanced CAR–T cell activity against solidtumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science.2019;365(6449):162-8.DOI:10.1126/science.aav8692https://science.sciencemag.org/content/365/6449/162

2. Science：癌症通过DNA突变来逃避靶向治疗

治疗细菌感染的医生和治疗癌症的医生通常面临一个共同的挑战：耐药性的发展。众所周知，当细菌暴露于抗生素时，它们会暂时增加其突变率（自适应变异性），从而增加了后代抗生素抗性细胞出现的机会。那么，癌细胞是否也利用类似的机制来确保自身在药物暴露后而存活下来呢？因为普遍的观点认为，肿瘤耐药性是既成事实：即当治疗开始时，癌症已经含有耐药突变细胞。有鉴于此，意大利坎迪奥洛癌症研究所Alberto Bardelli和Mariangela Russo等人研究了人类结直肠癌（CRC）细胞是否同样利用类似细菌的适应性易变性来逃避治疗压力。他们发现表皮生长因子受体（EGFR）/BRAF抑制剂下调了错配修复（MMR）和同源重组DNA修复基因，同时上调了耐药（persister）细胞中易出错的聚合酶。在治疗过程中，MMR蛋白在患者来源的异种移植物和肿瘤标本中也被下调了。EGFR/BRAF抑制剂导致DNA损伤，易变性增强，并触发微卫星不稳定性。因此，像细菌一样，癌细胞也可以通过增强其可变性来适应治疗压力。

RussoM, Crisafulli G, Sogari A, Reilly NM, Arena S, Lamba S, et al. Adaptivemutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science.2019;366(6472):1473-80.DOI:10.1126/science.aav4474https://doi.org/10.1126/science.aav4474

3. Science Advances：高效肿瘤选择性纳米颗粒用于肿瘤免疫双靶向治疗

尽管免疫疗法在对抗癌症方面具有广阔的前景，但由于免疫抑制性肿瘤微环境和全身毒性所致的有限疗效，阻碍了癌症免疫疗法的广泛应用。于此，台湾国立清华大学陳韻晶和台湾国家卫生研究院Shu-Yi Lin等人报道了一种组合免疫疗法，该疗法使用高效且具有肿瘤选择性的基因载体来提高抗癌功效并规避全身毒性。在这项研究中，设计了具有胸腺嘧啶功能化树状大分子的肿瘤靶向脂质树状大分子磷酸钙（TT-LDCP）纳米颗粒（NPs），该纳米粒通过激活干扰素基因的刺激因子（STING）cGAS途径，不仅显示出增强的基因传递能力，而且还具有免疫佐剂特性。TT-LDCP NPs向肝细胞癌（HCC）传递针对免疫检查点配体PD-L1和免疫刺激性IL-2编码质粒DNA的siRNA，增加了肿瘤浸润和CD8⁺ T细胞的活化，增强了癌症疫苗免疫疗法的效力，并抑制了HCC生长。该工作提出了纳米技术实现的siRNA和质粒DNA双重递送，可选择性靶向和重编程免疫抑制肿瘤微环境以改善癌症免疫治疗。

HuangK-W, et al. Highly efficient and tumor-selective nanoparticles fordual-targeted immunogene therapy against cancer. Science Advances.2020;6(3):eaax5032.DOI:10.1126/sciadv.aax5032https://advances.sciencemag.org/content/6/3/eaax5032

4. Science Advances：追踪细胞外囊泡表型变化可以监测黑色素瘤的治疗情况

实时监测针对癌症患者的靶向治疗可以提供有关耐药性发展和改善治疗结果的重要信息。细胞外囊泡（EVs）最近已成为有希望的癌症生物标志物，并且EV表型显示出监测治疗反应的巨大潜力。于此，澳大利亚昆士兰大学Matt Trau和麦考瑞大学Yuling Wang等人展示了使用多重EV表型分析仪芯片（EPAC）监测基于血浆EV表型演变的患者治疗反应的可行性。 EPAC结合了纳米混合增强微芯片和多重表面增强拉曼散射（SERS）纳米标签系统，用于直接EV表型分析，无需EV富集。在临床前模型中，研究人员观察到EV表型异质性和对治疗的不同表型反应。此外，研究人员成功地从黑素瘤患者血浆中检测出了癌症特异性的EV表型。纵向监测了八名接受靶向治疗的黑色素瘤患者的EV表型演变，并发现了与耐药性发展有关的特定EV谱，反映了EV表型监测治疗反应的潜力。

WangJ, et al. Tracking extracellular vesicle phenotypic changes enables treatmentmonitoring in melanoma. Science Advances. 2020;6(9):eaax3223.DOI:10.1126/sciadv.aax3223https://advances.sciencemag.org/content/6/9/eaax3223

5. Science Immunology：髓样细胞中PD-1的靶向缺失可诱导抗肿瘤免疫

针对可以逆转T细胞耗竭的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗。PD-1是T细胞检查点受体，是癌症免疫疗法的靶标，也可在髓样细胞上表达。目前尚不清楚髓样特异性与T细胞特异性PD-1消融在抗肿瘤免疫中的作用，因为大多数研究都使用了PD-1阻断抗体或完整的PD-1 KO小鼠。于此，通过产生Pdcd1 floxed小鼠并有条件地删除T细胞或骨髓细胞中的PD-1，哈佛大学医学院Vassiliki A. Boussiotis等人发现了以前没有被认识到的PD-1在髓样细胞上表达的抑制抗肿瘤免疫的作用。他们发现在髓样细胞中选择性切除PD-1与限制PD-1的缺失一样有效地限制了肿瘤的生长，并且已经证明PD-1在调节髓样细胞的发育和功能中的重要性。尽管该研究并未质疑PD-1在T细胞耗竭中的作用，但研究结果要求人们重新思考以PD-1为中心的疗法如何发挥作用。

Strauss L, et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cellsinduces antitumor immunity. Science Immunology. 2020;5(43):eaay1863.DOI:10.1126/sciimmunol.aay1863https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaay1863

6. Science Immunology：揭示CAR-T疗法引起炎症因子风暴的机理

细胞因子释放综合征（CRS）是与癌症患者的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法相关的并发症。触发CRS的机制尚不清楚，但中国医学科学院基础医学研究所黄波教授等人描述了在肿瘤细胞焦亡过程中，成孔蛋白Gasdermin E（GSDME）的作用，这有助于CRS。 CART细胞释放出颗粒酶B，颗粒酶B激活半胱天冬酶3并切割靶肿瘤细胞中的GSDME并引起细胞焦亡。GSDME引起的细胞焦亡导致巨噬细胞中caspase 1和GSDMD的激活，这对于触发CRS至关重要。癌症患者中GSDME水平升高与CRS严重程度呈正相关。此外，CAR T细胞诱导细胞焦亡的能力与释放的穿孔素和颗粒酶B的水平有关。

LiuY, et al. Gasdermin E–mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggerscytokine release syndrome. Science Immunology. 2020;5(43):eaax7969.DOI:10.1126/sciimmunol.aax7969https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaax7969

7. Science Signaling：针对靶向治疗的KRAS突变体等位基因特异性反应的系统机制

表达KRAS G13D突变体的结直肠癌（CRC）患者通常对生长因子受体EGFR的阻断有反应，而具有所有其他KRAS突变体的CRC患者则没有。因为在已知的EGFR-RAS生物学背景下这种治疗起作用的原因尚不清楚，所以临床实践通常拒绝将其用于所有KRAS突变CRC患者。但是，美国索尔克生物研究所Edward C. Stites等人使用综合计算和生物化学方法显示，与其他KRAS突变蛋白相比，KRAS G13D与蛋白NF1的相互作用太弱而不能竞争性地抑制它；因此，KRAS G13D细胞中的野生型RAS仍然依赖于EGFR的活化和用于肿瘤生长。这些发现揭示了为什么精准医学将从更多的系统级别而不是基因组级别的患者受益。

McFallT, et al. A systems mechanism for KRAS mutant allele–specific responses totargeted therapy. Science Signaling. 2019;12(600):eaaw8288.DOI:10.1126/scisignal.aaw8288https://stke.sciencemag.org/content/12/600/eaaw8288

8. Science Signaling：脂肪细胞可触发肿瘤转移

在黑色素瘤患者的样本中，肿瘤似乎在皮肤上表皮层的外侧增生期中生长，但是当它们生长到存在脂肪（脂肪）的较深层时，则转变为垂直的浸润期。以色列特拉维夫大学Carmit Levy等人研究了黑素瘤细胞和脂肪细胞的共培养，并确定了脂肪细胞在这种转移转换中的直接作用。作者发现，脂肪细胞分泌细胞因子，通过黑素瘤细胞上的受体发出信号，从而抑制了那些促进增殖和抑制侵袭性表型的microRNA的表达。microRNA还抑制生长因子TGF-β的受体表达，该因子与转移性疾病有关，并在真皮层丰富。阻断TGF-β信号传导阻止了培养的黑色素瘤细胞的侵袭性转换，因此可以抑制患者的转移。

Golan T, et al. Adipocytes sensitize melanoma cells toenvironmental TGF-β cues by repressing the expression of miR-211. ScienceSignaling. 2019;12(591):eaav6847.DOI:10.1126/scisignal.aav6847https://stke.sciencemag.org/content/12/591/eaav6847

9. Science Translational Medicine：抗癌药物可能不会像我们认为的那样起作用

97%在肿瘤临床试验中测试的药物适应症配对从未获得美国食品和药物管理局的批准。虽然缺乏疗效和剂量限制性毒性是试验失败的最常见原因，但为何这么多新药会遇到这些问题的原因尚不清楚。利用CRISPR-Cas9突变技术，美国冷泉港实验室ason M. Sheltzer等人在临床试验的不同阶段，研究了一系列抗癌药物和药物靶点。确定了导致该问题的一个潜在原因，表明临床开发中的某些化合物实际上并未靶向最初认为它们靶向的致癌基因。 然后，研究人员确定了多种存在类似问题的药物，并找到了其中一种药物的正确靶标，这表明在将其推向临床之前，需要更多的研究和更严格的方法来验证潜在药物的靶标。

Lin A, et al. Off-target toxicity is a common mechanism of action ofcancer drugs undergoing clinical trials. Science Translational Medicine.2019;11(509):eaaw8412.DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412https://stm.sciencemag.org/content/11/509/eaaw8412

10. ScienceTranslational Medicine：人乳腺中先天性Vδ1⁺ γδ T细胞或有助于缓解三阴性乳腺癌

已知特定的γδ T细胞亚群可填充诸如皮肤和肠道等组织。为了确定γδ T细胞参与乳腺癌监测，英国伦敦国王学院Adrian Hayday等人从人乳腺组织的网格培养物中分离出细胞。他们在健康的人类乳腺组织和肿瘤组织中观察到了溶细胞的先天性Vδ1⁺ T细胞。对一小群三阴性乳腺癌妇女的分析表明，这些Vδ1⁺ T细胞与病情缓解和总生存率相关。这些结果表明，人类组织驻留的γδ T细胞可能影响乳腺癌的进展。这些细胞可能是现有或未来免疫疗法干预的关键。

Wu Y, et al. An innate-like Vδ1⁺ γδ T cell compartment in thehuman breast is associated with remission in triple-negative breast cancer. ScienceTranslational Medicine. 2019;11(513):eaax9364.DOI: 10.1126/scitranslmed.aax9364https://stm.sciencemag.org/content/11/513/eaax9364

参考资料和下载地址：http://promo.aaas.org/images/Publishing/Journals/2020/Booklet/AACR20_Cancer_Booklet_Online-Final.pdf

信息来源：奇物论

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