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纳米酶是一类具有类似天然酶活性的纳米材料，它的成功问世改变了人们认为无机材料是化学惰性的传统认识。纳米酶具有经济性、稳定性高、成本低等优点，经过数十年的发展，纳米酶的研究迅速崛起，已经涉及多学科领域，包括化学、材料、生物和医学等学科。纳米酶的问世和发展开辟了一个全新的领域，极大推动了纳米材料在各个学科的应用。同时在全面贯彻健康中国策略的背景下，人类对健康的追求愈加强烈，纳米酶具有更加广阔的应用前景，比如用于活体分析、重大疾病诊断与治疗、抗菌和抗氧化等领域。本文总结2020年以来纳米酶在生物医学中的研究进展。
1、单原子纳米酶用于光动力治疗^[1]光动力治疗（PDT）是指光敏剂在接受一定波长的激光照射之后产生大量活性氧（ROS）来实现对癌细胞的氧化损伤，凭借其可控性强、副作用低等优势被广泛应用到癌症治疗等领域。这种疗法依赖于局部的O₂分子来产生高细胞毒性的单态氧（¹O₂），但实体肿瘤缺氧微环境会影响光动力疗法的治疗效果。为了解决上述问题南洋理工大学赵彦利研究团队设计了一种安全、高效的自组装纳米制剂，单原子纳米酶（OxgeMCC-r）。研究者通过一步自组装技术将具有类过氧化氢酶活性的钌原子固定在Mn₃[Co(CN)₆]₂多孔材料中，同时将光敏剂Ce6包覆在MOFs材料中。该复合纳米酶具有可控的尺寸和形貌，较高的负载能力。在肿瘤部位OxgeMCC-r纳米酶催化内源性的过氧化氢产生氧气，有效的缓解了肿瘤内部的乏氧环境，显著性提高了光动力治疗效果，体外和体内实验都证明了OxgeMCC-r纳米酶优异的抗肿瘤效果，与此同时复合纳米酶中的Mn²⁺可以用于T1磁共振成像能力。OxgeMCC-r SAE具有较高的Ce6负载能力、优越的催化性能和体内跟踪成像能力，将是一种很有前景的抗肿瘤药物，促进不同单原子纳米酶在催化纳米医学领域进一步发展。图1. 单原子纳米酶OxgeMCC-r的合成示意图。2、半导体纳米酶用于光热铁剂治疗^[2]铁剂治疗在癌症治疗方面具有广阔的应用前景，其原理是金属离子2价铁离子介导的芬顿反应将癌细胞微环境中的过氧化氢转化为毒性的羟基自由基，从而实现对癌细胞的损伤。但芬顿反应在肿瘤微环境中催化效率低，一定程度上限制了材料的进一步应用。为解决以上难题，南洋理工大学浦侃裔研究团队合成了基于有机半导体聚合物（pTBCB-PEG）和Fe²⁺络合的半导体纳米酶（HSN）用于光热铁剂疗。纳米复合酶的设计增强了其在近红外二区的成像效果，在近红外光的照射下，HSM通过光热效应引起癌细胞死亡，一方面增强芬顿反应，促进过氧化氢的分解和毒性羟基自由基的形成，另外一方面分解产生的自由基将42 nm的纳米粒子分解为1.7 nm的微小粒子，增加了其瘤内渗透率，在协同作用下极大提升了纳米酶的抗肿瘤能力和抑制肿瘤转移能力，在体内小鼠实验得到。该项研究不仅将无创的光热治疗的组织深度提高到一个新水平（9 mm），而且也揭示了光热铁剂治疗的机制。最重要的是纳米酶的适用范围可以推广到其他深度组织病变，比如神经退行性疾病，为新型纳米酶提供了更加广泛的生物医用前景。图2. 半导体纳米酶（HSN）合成示意图与HSN介导的光热治疗和铁剂治疗的对比。3、超细纳米酶用于增强的声动力治疗^[3]声动力治疗是指利用超声波极强的组织穿透性来实现无创的新型治疗方法。声敏剂在达到靶点时在超声波的作用下产生活性氧，从而实现精准、可控的治疗效果。二氧化钛是一种广泛研究的声敏剂，具有较高的稳定性和较低的毒性。但纯的二氧化钛纳米粒子的活性氧量子产率较低，削弱了其治疗效果。基于此苏州大学程亮研究团队通过种子介导的生长机制设计了一种具有优异声敏性能和辣根过氧化物活性的一氧化钛纳米棒（PEG-TiO_1+x NRs），其缺氧结构导致更强的活性氧产生能力，更有趣的是PEG-TiO_1+x NRs具有纳米酶的性质，高效地催化内源性过氧化氢产生羟基自由基，诱发癌细胞凋亡和坏死，肿瘤在声动力和化学动力协同治疗下被有效抑制，其抑制效果明显优于二氧化钛纳米声敏剂，同时PEG-TiO_1+x NRs纳米酶没有明显的毒副作用，为设计新型的声敏剂提供了新思路，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。图3. PEG-TiO_1+x NRs纳米粒子作为声敏剂用于声动力和化学动力治疗示意图。4、纳米酶凝胶用于荧光成像^[4]水凝胶作为一类具有三维网络结构和良好生物相容性的亲水凝胶被应用于生物医学领域。将仿生酶和天然酶包裹在水凝胶体系中的已成为生物研究的热门话题，因为它可以保护酶的结构改变和随后可能的失活，确保更高的负载和更好的底物流动性，从而实现高效的催化。尽管在大凝胶制备技术方面已有较好的研究成果，但如何在有限的纳米空间内进行修饰或组装获得杂化纳米凝胶仍然是一个挑战。基于此同济大学王启刚研究团队本文以过渡金属Fe （II）离子配位生物相容性丙烯酰基赖氨酸聚合物刷为基础，采用酶催化原子转移自由基聚合（ATRPase）方法制备了金属交联聚合物纳米凝胶（MPGs）体系。MPGs中单原子、高分散的铁离子既是凝胶网络的高效交联剂，也是超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化物酶（POD）活性的多酶模拟活性中心，与传统铁基纳米酶的催化活性相当，热稳定性高于分子酶模拟物和天然辣根过氧化物酶。细胞和动物实验证实MPGs纳米酶凝胶可以实现高效的活性氧响应的生物荧光成像，同时具有较好的生物相容性，有望进一步应用到荧光成像、药物递送和其他医学领域。图4. 利用酶催化原子转移自由基聚合制备MPGs凝胶和用于荧光成像示意图。5、铂纳米酶用于测定唾液中总抗氧化剂水平^[5]氧化还原失衡和氧化应激相关的生物标记物在人类疾病扮演着重要的作用，总体抗氧化能力（TAC）是一项重要的生理参数，然而抗氧化测试需要复杂的仪器装置与步骤，并且它们的准确性和敏感性存在有待优化的地方。近期意大利技术研究所Pier Paolo Pompa研究团队将铂纳米酶和羟基自由基探针相结合，利用在纳米酶表面的羟基自由基与TMB显色底物、抗氧剂AH之间的竞争反应，通过单电子转移（SET）和氢原子转移（HAT）反应几乎可以对所有的生理抗氧化物种进行检测。纳米酶与唾液混合5分钟之后通过比色反应进行测试，实现肉眼或手机快速、准确的检测观察。此方法为检测抗氧化能力开创了新方法，具有高效、便捷、范围广和准确等优势，具有极大的实际应用前景。图5. 铂纳米酶用于检测抗氧化能力的原理示意图。6、超小铜基纳米酶用于活性氧清除^[6]氧化应激反应与许多急性和慢性炎症疾病有关，但目前临床上治疗方法有限。具有良好活性氧清除能力和生物相容性的酶模拟纳米材料的开发是治疗活性氧相关炎症的一条有效途径。浙江大学毛峥伟研究团队报道了一种简单且有效的一步法开发超小Cu_5.4O纳米颗粒，它同时具有多重模拟酶活性和广谱清除ROS的能力，可用于治疗ROS相关疾病。Cu_5.4O纳米酶同时具有过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和类谷胱甘肽过氧化物酶的特性，在极低剂量下对ROS介导的损伤表现出细胞保护作用，显著改善急性肾损伤、急性肝损伤和伤口愈合的治疗效果。同时，Cu_5.4O纳米酶超小尺寸使其在肾脏内快速清除，保证了生物相容性。Cu_5.4O纳米酶的保护作用和良好的生物相容性将促进ROS相关疾病的临床治疗和下一代纳米酶的开发。图6. Cu_5.4O纳米酶的合成及其用于治疗ROS相关疾病示意图。7、小结与展望纳米酶作为中国人的原创科研成果，我国科学家一直处于世界先列，并且取得了一系列丰硕的成果。纳米酶突出特点是其独特的催化活性，并且作为无机纳米材料具有独特的理化性质，同时可以利用不断发展的纳米技术调控其尺寸和表面修饰，对其酶活性进行调控。随着健康中国战略的实施，纳米酶将与生物医学碰撞出新的火花，人们对于纳米酶不断开发和对其催化机制的完善将促进其生物医学更加广阔的应用。我们共同期待着纳米酶在重大疾病诊断、癌症治疗、生化检测、生物传感和抗氧化等领域创造新的奇迹。8、参考文献[1] Wang D, Wu H, Phua S Z F, et al. Self-assembled Single-atom Nanozyme for Enhanced Photodynamic Therapy Treatment of  Tumor[J]. Nat. Commun., 2020, 11(1): 357.[2] Jiang Y, Zhao X, Huang J, et al. Transformable Hybrid Semiconducting Polymer Nanozyme for Second Near-infrared Photothermal Ferrotherapy[J]. Nat. Commun., 2020, 11(1): 1857.