急性髓细胞性白血病（AML）是一种血液恶性肿瘤，预后不良，5年生存率仅为30％。护理标准的细胞减少化学疗法可诱导AML缓解，但疾病经常会复发。化疗后达到缓解的患者再进行造血干细胞移植（HSCT）是迄今为止唯一的治疗方法。然而，造血干细胞移植与缺乏合适的造血干细胞供体或移植相关死亡率高风险有关。因此，迫切需要寻找更多的AML治疗策略。

AML起源于骨髓，骨髓是产生白血病源头。而这骨髓作为一个生物屏障，就导致了化疗药物和手术手段都很难进入骨髓中，这也是为什么化疗药物很难从源头上进行彻底治疗白血病的原因。

因此，发展靶向药物向骨髓的递送不仅可以增强化学疗法的治疗指数，而且可以降低其对非造血组织的毒性。然而，工程化靶向骨髓的部分并穿过血-骨髓屏障仍然具有挑战性。

那么，如何更好地靶向骨髓呢？

利用癌细胞的归巢能力

鉴于此，顾臻教授研究团队聚焦于AML细胞本身地归巢能力，开发了一种使用急性髓细胞性白血病细胞作为药物载体，同时消除其固有致病性的方法。该团队主要是利用液氮低温处理而获得治疗性死细胞，这些细胞可以保持完整的结构，从而保持其骨髓归巢能力，还可以包封药物，但失去了增殖能力和致病性。这种基于“死细胞”的递送载体，可实现快速制备，从而有望实现临床转化。成果发表在Science Advances期刊上，并被遴选为期刊封面。

液氮低温获取完整细胞结构

为了获得液氮处理（LNT）细胞，研究人员将AML细胞悬浮在细胞冷冻保存培养基中，并浸入液氮中12小时。然后将LNT细胞在37°C解冻，并用PBS洗涤。研究发现，LNT细胞显示出与未经处理的活细胞相同的细胞结构，还观察到细胞大小略有减少，并且细胞表面更粗糙。此外，LNT细胞未显示出增殖活性，并且在6个月内未观察到白血病的生长。这也证明了所提出策略的安全性。

图|LNT细胞的表征

作为药物载体

白血病细胞表现出骨髓归巢和驻留能力，这至少部分与CXCR4和CD44趋化因子的表达有关，趋化因子是与骨髓相互作用的两种典型的粘附受体。而LNT细胞也部分保留了这些趋化因子。然后，研究人员利用DNA嵌入以及DOX和细胞质蛋白之间的静电相互作用与DOX可以一起有效负载，并将DOX传递至骨髓。在小鼠白血病模型中，尽管单独的LNT细胞没有显示抗肿瘤作用，但与对照治疗相比，LNT细胞/ DOX治疗抑制了肿瘤的生长。

图|LNT细胞为药物载体

可作为癌症疫苗

先前的研究也表明，肿瘤细胞裂解物可充当癌症疫苗并启动肿瘤特异性免疫反应。同样，在该研究中，LNT细胞可以增强抗原呈递细胞（APC）的抗原摄取和成熟。而且LNT细胞还可以具有预防性癌症疫苗的功效。另外，该技术还可以应用于其他癌细胞上，拓展了临床的潜在应用。

图|LNT肿瘤细胞的体内预防效果

小结：

总而言之，顾臻教授课题组对LNT肿瘤细胞进行了改造，使其可以同时用作药物输送载体和癌症疫苗。简单的液氮处理过程消除了肿瘤细胞的致瘤性，但保留了其细胞结构的完整性。反过来，这使向LNT细胞加载化疗药物成为可能，并保留了这些细胞对肿瘤部位的归巢能力。LNT细胞与佐剂结合可引起治疗性和保护性免疫抗肿瘤反应，并可避免与分离的细胞和基于合成材料的媒介物相关的复杂质量控制，并能够大规模生产用于临床。

参考文献：

Tianyuan Ci, et al., Cryo-shocked cancer cells for targeted drug delivery and vaccination. Science Advances 2020.

DOI: 10.1126/sciadv.abc3013

https://advances.sciencemag.org/content/6/50/eabc3013

信息来源： 奇物论

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