由于复杂的生物屏障，基于纳米颗粒的药物递送面临着不精确的靶向递送和药物生物利用度低的挑战。在此，美国德克萨斯大学奥斯汀分校Nicholas A. Peppas、四川大学高会乐设计了靶向级联，双重药物加载的核壳纳米颗粒（DLTPT），由靶向CD44的透明质酸修饰的阿霉素（HA-DOX）壳和靶向线粒体的三苯基膦衍生物的纳米颗粒核负载氯尼达明(LND)二聚体(LTPT)组成。

由于肿瘤归巢作用和负电荷透明质酸的作用，DLTPT显示出延长的血液循环时间并有效地聚集在肿瘤部位。随后，HA-DOX壳被细胞外透明质酸酶降解，导致粒径减小，负电荷向正电荷转变，增加了肿瘤的渗透和内化。HA-DOX的降解进一步加速了DOX的释放，并暴露带正电荷的LTPT核心，以实现LND快速内体逃逸和线粒体靶向递送。值得注意的是，当DLTPT与抗PD-L1联合使用时，肿瘤的生长受到抑制，从而诱导了针对肿瘤转移的免疫应答。

本文成功地将双药化疗和免疫疗法相结合，以最大限度地提高治疗效果。这种智能纳米平台克服了化学疗法的生物学障碍，包括延长血液循环时间、增强渗透和保留能力、增加细胞摄取以及靶向细胞器的递送和释放，从而将DOX和LND同步递送至特定的作用部位。DOX和LND的协同增强了抗肿瘤效果并促进了CTL的产生。此外，体内DLTPT与抗PD-L1的组合可触发更强的免疫反应，从而抑制原发性肿瘤的生长和肿瘤的转移。该策略对于开发先进的级联靶向纳米系统以实现有效的药物递送并增强免疫反应具有非常重要的价值。