浙江大学医学院Ben Wang等人在Advanced Functional Materials发表题为“Bioinspired Tumor Calcification Enables Early Detection and Elimination of Lung Cancer”的研究论文，提出了一种无细胞毒性的多肽，可以在生理条件下通过内源性血钙靶向钙化肿瘤细胞来早期检测肺癌，并消除肺肿瘤的发展和转移。

癌症的早期精确诊断和高效、高选择性和无副作用的治疗是迫切需要的。然而，目前的癌症治疗存在着低分辨率指标和影像学上肿瘤灶的视觉确认延迟等问题，而且化疗和放疗的毒性不可避免地损害正常组织和破坏癌症患者的免疫平衡。研究人员合成了一种多肽CiP，它优先靶向肺癌细胞而不是正常的肺上皮细胞，在没有额外补充钙的情况下，诱导钙特异地沉淀在肺癌细胞的质膜上。多肽诱导的细胞钙化可以理想地促进医学成像，以识别早期肺癌和区分癌症与良性结节。肿瘤的生理性和自发性钙化是由多肽诱导的，可在无系统性副作用的情况下显著延长荷瘤小鼠的生存期。这种肿瘤细胞选择性钙化过程提供了一种有吸引力的、安全的、前所未有的方法，用于临床准确地观察和治疗早期疾病患者的癌症。它在发展诊断和治疗癌症的简单生理反应方面具有广泛的意义，并为药物发现提供了一个新的视野。

                       CiP诱导肿瘤细胞特异性钙化

肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，尽管人们已经做出了巨大的努力来提高治疗效果，但晚期肺癌仍然是不可治愈的。放疗或化疗对患者总生存期的改善效果较差，由于耐药性的发展和低应答率，新兴的靶向分子疗法和免疫疗法在治疗肺癌方面也显示出有限的增强作用。因此，早期发现和正确治疗是提高肺癌患者预后的关键。低剂量胸部计算机断层扫描被认为是肺癌的常规筛查工具。然而，CT检查对肿瘤极早期或较小的肺癌与良性结节的明确区分仍然是临床面临的挑战，这些限制促使研究人员设计有效的肺癌诊断和治疗方法，特别是在早期阶段。

  图2 CiP诱导特异性钙化通过抑制PI3K/AKT通路抑制肺癌细胞的恶性增殖和代谢

在肿瘤治疗的临床实践中，某些肿瘤在放疗或化疗后经常出现钙化现象。也有报道称，肿瘤和区域淋巴结的钙化可被认为是结直肠癌和肺癌的良性预后因素。钙化可能与肿瘤细胞死亡有关，但细胞死亡的内在原因尚不清楚。这些发现启发我们研究肿瘤局部Ca2+的富集是否能促进肿瘤钙化的发展，这一假设可能对实体肿瘤的早期识别具有潜力。同时，Ca2+、磷酸盐等离子的异常聚集可诱发肿瘤钙化，影响肿瘤细胞的代谢和增殖，引起肿瘤细胞代谢紊乱和功能障碍，从而导致细胞死亡。然而，钙化不能发生在Ca2+ (2.25-2.75 mM)的生理范围内，而是依赖于微环境中较高浓度的Ca2+(10 mM以上)，例如，向肿瘤内注射外源性钙溶液。然而，系统性注射外源性钙会引发高钙危险，导致严重的副作用，如心脏骤停、坏死性胰腺炎、肾功能衰竭，甚至死亡，因此不能用于临床。

       图3  CiP诱导肿瘤钙化实现小鼠肺癌的早期诊断

钙化是人体重要的生理过程，它有助于骨骼、牙齿、等硬组织的形成，在动脉粥样硬化、石化、异位骨化等病理过程中起着关键作用。生物矿化一般是由温和的生物系统中的生物大分子控制的，如蛋白质。受自然过程的启发，研究人员提出了一种新的肿瘤治疗和诊断策略，通过一种独特设计的模仿蛋白质类大分子的多肽，可以安全、有选择性地、自发地诱导肿瘤细胞及内源性血液Ca2+的钙化。在小鼠模型中，肿瘤细胞的自发钙化促进细胞死亡，毒性未被检测到。钙化增强CT及超声显像可及早发现肿瘤病灶，并能区分肺结节和癌。此外，这种大分子诱导的肿瘤钙化也可能为生理性肿瘤钙化的形成机制提供新的见解。

     图4  CiP诱导肿瘤钙化在小鼠中实现消除癌症的发展和转移

结论：综上所述，研究人员首次开发了一种无细胞毒性的多肽，可以在生理条件下通过内源性血钙靶向钙化肿瘤细胞来早期检测肺癌，并消除肺肿瘤的发展和转移。该多肽对早期肺肿瘤的诊断特异性和治疗效果增强，且无可检测到的全身副作用，为临床癌症管理提供了巨大的潜在前景。多肽诱导的人工钙化为肿瘤治疗提供了一个潜在的途径。

启发：在肿瘤治疗的临床实践中，某些肿瘤在放疗或化疗后经常出现钙化现象。也有报道称，肿瘤和区域淋巴结的钙化可被认为是结直肠癌和肺癌的良性预后因素。钙化可能与肿瘤细胞死亡有关，但细胞死亡的内在原因尚不清楚。研究人员首次开发了一种无细胞毒性的多肽，可以在生理条件下通过内源性血钙靶向钙化肿瘤细胞来早期检测肺癌，并消除肺肿瘤的发展和转移。该多肽对早期肺肿瘤的诊断特异性和治疗效果增强，且无可检测到的全身副作用，为临床癌症管理提供了巨大的潜在前景。多肽诱导的人工钙化为肿瘤治疗提供了一个潜在的途径。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202101284