IF 19！电荷引导深软骨靶向携带者，通过同时疼痛管理和软骨保护，治疗 Nav1.7 介导的骨关节炎

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骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，表现为慢性疼痛和软骨退化，缺乏有效的分子途径靶向疗法。电压门控钠通道 Nav1.7 因其在疼痛传递和软骨细胞代谢调控中的双重作用，被认为是一个有前景的治疗靶点。然而，炎症引起的线粒体功能障碍显著降低 Nav1.7 抑制剂 PF-04856264（PF）的疗效，而 Nav1.7 抑制剂在镇痛和软骨保护作用上表现出剂量依赖性的变化。为解决这一限制，开发了一种关节内缓释平台，将甲基丙烯酸透明质酸微球与阳离子脂质体整合，形成双释放平台。该平台增强关节内药物滞留，并通过克服静电屏蔽改善软骨穿透性。体外研究表明，异戊酰谷氨酰胺（AG）能有效缓解线粒体氧化应激，恢复能量代谢稳态，并通过 ATP 的产生增强 PF 介导的钙流入和软骨代谢调控。在碘醋酸钠诱导的骨关节炎模型中，PF 和 AG 联合施用显著减轻了软骨退化并改善了关节功能。此外，PF 的响应式释放特性支持按需镇痛。该靶向策略结合了疼痛缓解与通过个性化药物递送保护软骨，通过同时调节神经元和软骨细胞功能，为骨关节炎提供了一种新颖的治疗方法。

创新点

1.本研究设计了一种创新的关节内双释放缓释平台，通过将甲基丙烯酸透明质酸微球与阳离子脂质体进行整合，不仅显著延长了药物在关节腔内的滞留时间，还利用阳离子脂质体克服了软骨组织中的静电屏蔽效应，从而实现了药物在深层软骨中的高效穿透与分布，解决了传统给药方式中因药物快速清除和分布不均导致的疗效受限问题。2.提出了Nav1.7抑制剂PF-04856264与线粒体保护剂异戊酰谷氨酰胺的协同治疗策略，该策略通过AG缓解炎症诱导的线粒体氧化应激并恢复细胞能量代谢稳态，进而增强PF介导的钙流入调控和软骨细胞代谢功能，有效突破了炎症环境下单一靶向药物疗效下降的瓶颈，实现了疼痛信号抑制与软骨结构保护的双重干预。3.引入了响应式药物释放机制以支持按需镇痛，并结合个性化递送理念，通过同时调节神经元中的疼痛传递和软骨细胞中的代谢途径，构建了一种多靶点、自适应治疗框架，为骨关节炎这类复杂退行性疾病提供了从症状管理到病理修复的全新综合治疗方案。

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Pub Date : 2025-12-09

DOI: 10.1002/adfm.202523071

Zili Guo,  Chao Liu,  Jiajing Li,  Dongbiao Chang,  Lingling Bai,  Guowen Duan, Xiaolan Li,  Tong Sun,  Xiaohua Yu,  Jun Sheng,  Lifeng Jiang,  Huan Tan,  Jie Weng