IF 26.8！细胞表面栓系核酸治疗项目过继细胞治疗的稳健性和肿瘤反应性增强

过继性 T 细胞疗法 （ACT） 对实体瘤的疗效受到免疫抑制性肿瘤微环境 （TME） 的显著限制。免疫刺激剂的全身给药对 ACT 细胞的支持不足，并且经常引起全身毒性。在这里，我们提出了细胞表面锚定核酸治疗剂 （NAT），通过协同阻断肿瘤中的免疫抑制腺苷和 PD-1/PD-L1 通路来稳健增强 ACT。两种不同的 NAT-DNA 适体靶向 PD-L1 （aptPD-L1） 和 ATP （aptATP）-被设计为形成部分杂交双链体 （aptDual），可以在转移前有效地锚定到细胞表面。背压 aptDual 空间时间与 ACT 细胞在体内共定位，并共同浸润富含 ATP 的 TME。与 ATP 结合后，aptDual 解离以响应性地释放 aptPD-L1。同时，aptATP 清除细胞外 ATP 及其代谢物腺苷以破坏抑制性腺苷能轴，从而使 ACT 细胞对 aptPD-L1 的免疫检查点阻断敏感。这种双重抑制导致功能性肿瘤浸润 ACT 细胞显著增加 40 倍，大大提高了 TCR-T 和 CAR-T 细胞在多种实体瘤模型中的疗效，即使在免疫学上“冷”肿瘤中也是如此。NAT 背包提供了一种简单、多功能和安全的策略来增强针对实体瘤的各种 ACT。

创新点1.本文最核心的创新在于提出了一种“细胞表面锚定”的核酸治疗剂递送新范式。传统全身给药面临肿瘤靶向性差和毒性高的难题，而该研究巧妙地将治疗性DNA适体以杂交双链体的形式直接“背负”在过继性T细胞表面，这相当于为每个T细胞装备了可随其共同浸润肿瘤的“微型、智能化药物工厂”。这种设计不仅实现了治疗药物在肿瘤部位的精准、高效富集，更确保了药物作用与效应细胞在时空上的高度协同，从根本上克服了传统方法的局限性。2.另一项关键创新是构建了一个智能响应型的双重免疫抑制通路协同阻断系统。该研究设计的aptDual结构并非简单的物理混合，而是利用了肿瘤微环境中高浓度ATP这一关键信号作为触发器：当背包T细胞进入富含ATP的TME时，aptATP与ATP的结合会智能地诱导双链解离，从而按需释放出aptPD-L1以阻断PD-1/PD-L1检查点。这种“环境触发-按需释放”的机制，实现了对免疫抑制信号的级联放大效应进行程序化干预，即先通过aptATP清除ATP/腺苷以解除微环境的全局性抑制，再通过释放的aptPD-L1解除T细胞自身的“刹车”，二者产生强大的协同效应。3.该研究在技术层面展现了卓越的通用性和安全性。这种NAT背包策略不依赖于复杂的病毒载体或基因编辑技术，仅通过简单的体外孵育即可修饰多种类型的ACT细胞，显示出良好的普适性和临床转化的简便性。同时，由于药物作用被限制在T细胞浸润的局部区域，极大地避免了全身性免疫检查点阻断和腺苷通路抑制可能引发的毒副作用，为实现更安全有效的实体瘤免疫联合治疗提供了全新的技术平台。
科研启发1.该研究启发我们，在应对复杂的生物调控网络时，工程学的“模块化”和“系统化”思维至关重要。与其孤立地研究单个靶点，不如将不同的功能模块（如靶向、传感、执行）整合到一个协同系统中。aptDual的设计正是将“感应模块”（感知ATP）和“执行模块”（阻断PD-L1/清除腺苷）集成于一体，这种“一体化”治疗策略为开发针对多因素疾病的下一代药物提供了清晰的蓝图。2.它强调了“因势利导、就地取材”的治疗策略。研究没有试图强行改变整个肿瘤微环境，而是利用TME固有的特征（如高ATP）作为触发信号，并将效应细胞（ACT细胞）作为药物的理想运载工具。这提示我们，未来的药物设计应更加注重与体内生理或病理过程的互动，发展能被疾病微环境特异性激活的“前药”或“智能药物”，从而最大化治疗指数。3.该工作凸显了跨学科融合的巨大潜力。它将合成生物学（核酸适体的理性设计与编程）、细胞工程（细胞表面锚定技术）和免疫学（对免疫抑制通路的深刻理解）紧密结合，创造出了前所未有的治疗工具。这鼓励科研人员打破传统学科壁垒，主动借鉴材料科学、化学、工程学等领域的概念和技术，为解决生物医学中的顽固挑战注入源头活水。
思路延伸1.基于此“细胞背包”平台，一个直接的思路延伸是负载更多样化的免疫调节剂。除了PD-L1和腺苷靶点，可以考虑负载靶向LAG-3、TIM-3、TIGIT等其他检查点的核酸适体，或是能够激活共刺激信号的激动性适体，甚至是可以招募并活化内源性免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）的细胞因子或趋化因子模拟物，从而构建功能更全面的“武装型”ACT细胞。2.可以进一步优化该系统的智能响应逻辑与动力学。例如，可以设计对TME中其他特异性信号响应的核酸开关，或者构建多输入的逻辑门控系统，从而实现对免疫抑制环路更精细、更精准的时空调控，进一步提升其特异性和安全性。3.该思路可扩展到其他类型的细胞治疗。例如，是否可以将类似的核酸适体背包策略应用于肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞或自然杀伤细胞疗法？通过为这些细胞装备特异性“武器”，可能极大拓展它们在癌症、自身免疫病或感染性疾病治疗中的应用范围，开创“通用型”细胞功能增强平台。

类似研究思路1.细胞表面工程化修饰： 类似的研究思路包括通过基因工程或化学方法在AC细胞表面表达特定的抗体片段、细胞因子或能够降解免疫抑制分子的酶。其核心共性是“赋能细胞”，通过赋予效应细胞自身或其局部微环境以新的功能，来增强其存活、浸润和杀伤能力。2.生物材料辅助的细胞递送： 另一类相近的思路是利用可降解水凝胶、纳米纤维支架或微粒等生物材料作为“人工微环境”，共同装载ACT细胞和免疫调节药物。这些材料可以在肿瘤切除腔或特定解剖部位形成药物储库，持续释放细胞因子或检查点抑制剂来支持浸润的T细胞，虽然实现方式不同，但目标与NAT背包一致——实现药物的局部、持续递送。3.合成生物学驱动的智能细胞疗法： 这是更深层次的类似思路，即通过基因回路在ACT细胞内构建感知与响应模块。例如，设计被TME信号激活的基因开关，从而诱导T细胞原位表达分泌治疗性抗体、细胞因子或能够重塑微环境的酶。这类研究虽然技术路径和复杂度不同，但其核心哲学与NAT背包一脉相承——创造能够自主感知环境并做出适应性反应的“活体”治疗系统。

Cell Surface-Tethered Nucleic Acid Therapeutics Program Robust and Tumor-Responsive Enhancement of Adoptive Cell Therapy
Advanced Materials ( IF 26.8 )Pub Date : 2025-05-02DOI: 10.1002/adma.202419969Mengqian Gao,  Yingyu Liu,  Lei Zhao,  Jin Chen,  Wenjun Wan,  Ze Yuan,  Lingyu Li,  Yulun Huang,  Yajun Wang,  Yiran Zheng