刺激响应纳米酶重编程肿瘤免疫代谢并克服肝细胞癌的治疗耐药性

肝细胞癌（HCC）表现出深度的糖解重编程，驱动肿瘤生长、损害细胞凋亡并抑制免疫反应，导致对传统疗法产生耐药性。为克服这一挑战，我们开发了一种刺激响应纳米酶，由 pH 敏感的脂质-明胶-蛋白胨（LGP）纳米凝胶包裹葡萄糖氧化酶（GOx）组成。这种肿瘤选择性纳米酶在酸性条件下消耗肿瘤内葡萄糖，诱导氧化和内质网应激，上调死亡受体，并使肝细胞细胞对 TRAIL 和多柔比星（DOX）诱导的凋亡敏感。GOx 和 DOX 在纳米酶中的共递送重编程肿瘤免疫代谢，增强免疫原性细胞死亡并促进损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。这些变化刺激树突状细胞成熟和细胞毒性 CD8+T 细胞激活。转录组分析证实，该纳米酶通过抑制代谢途径并激活免疫相关基因程序，重塑免疫抑制微环境。当与抗 PD-1 检查点阻断结合时，该纳米酶能在正位 HCC 模型中诱导强效肿瘤退化，并消除转移且无全身毒性。总体而言，这项工作引入了一种多功能肿瘤响应纳米酶，整合了代谢干预、凋亡启动和免疫激活，以克服 HCC 中的治疗耐药性。

创新点1.构建了多机制协同的智能递送系统：本研究创新性地设计了一种pH响应的LGP纳米凝胶作为载体，实现了对葡萄糖氧化酶（GOx）和多柔比星（DOX）的高效共递送。该载体不仅具备肿瘤微环境（酸性）选择性激活的特性，还巧妙地将代谢干预（葡萄糖消耗）、化学治疗（DOX）和凋亡增敏（TRAIL通路）三者整合于一个平台，超越了单一疗法或简单药物联用的思路。2.提出了“代谢-免疫”双重重编程的治疗新范式：工作的核心创新在于系统性地阐述了纳米酶通过耗竭葡萄糖这一基础代谢物，所触发的一系列级联效应：从诱导氧化/内质网应激、上调死亡受体以启动凋亡，到促进免疫原性细胞死亡（ICD）和DAMPs释放，最终重塑免疫微环境。这清晰论证了将肿瘤代谢干预作为逆转免疫抑制和化疗耐药关键杠杆的科学逻辑。3.实现了高效的联合治疗与疗效验证：研究并未停留在体外机制，而是通过将纳米酶与抗PD-1免疫检查点阻断疗法相结合，在复杂的原位肝癌模型中验证了其诱导肿瘤显著消退、抑制转移且无全身毒性的强效作用。这种“纳米酶+免疫检查点抑制剂”的协同策略，为克服HCC对传统治疗方案的抵抗提供了具有高度转化潜力的解决方案。
科研启发1.启发跨学科交叉的深度整合：本研究是材料科学（智能纳米载体设计）、生物化学（酶催化）、肿瘤代谢学与免疫学深度融合的典范。它启示科研工作者，解决复杂的生物医学问题如治疗耐药性，需要主动打破学科壁垒，利用纳米技术作为工具，精准调控特定的生物过程，从而实现对疾病网络的系统性干预。2.强调机制驱动的治疗策略设计：工作没有停留在表型观察，而是通过转录组分析等多层次证据，深入揭示了从代谢扰动到免疫激活的分子与细胞通路。这启发研究者，新型疗法的开发应建立在对其作用机制的深刻理解之上，尤其是要关注如何将不利的肿瘤特性（如Warburg效应）转化为治疗的突破口。3.凸显了肿瘤微环境响应性设计的重要性：利用肿瘤部位特有的酸性pH作为触发开关，实现了药物的时空特异性释放与激活，这最大限度地提高了治疗靶向性并降低了脱靶毒性。这提示，未来的药物递送系统应更精细化地利用肿瘤微环境与正常组织的差异（如pH、酶、氧化还原状态等），以实现更智能、更安全的治疗。
思路延伸1.平台技术的普适性探索：基于LGP纳米凝胶的刺激响应平台可被视为一个模块化系统。未来研究可探索负载其他代谢酶（如精氨酸酶、过氧化氢酶）或不同作用机制的药物（如靶向药、免疫激动剂），用于治疗其他同样依赖特定代谢途径或具有免疫抑制微环境的实体瘤，如胰腺癌、三阴性乳腺癌等。2.联合疗法策略的进一步优化：本研究已展示了与抗PD-1联用的效果，后续思路可延伸至与其他免疫疗法（如CTLA-4抑制剂、CAR-T细胞疗法）或新兴疗法（如溶瘤病毒、肿瘤疫苗）的协同。同时，可深入研究纳米酶治疗后的肿瘤免疫景观变化，以发现新的免疫检查点或联合靶点，实现更精准的序贯或组合治疗。3.临床转化前的重要考量：尽管动物实验效果显著，但迈向临床仍需系统评估该纳米酶的长周期生物安全性、体内代谢途径、规模化生产工艺及质量控制标准。此外，探索非侵入性影像学方法（如基于代谢变化的PET成像）来实时监测纳米酶的体内分布和治疗反应，对于未来临床精准应用具有重要价值。

类似研究思路1.靶向其他关键代谢物的纳米疗法：模仿葡萄糖耗竭的思路，可以设计靶向肿瘤细胞其他“营养成瘾”途径的纳米系统。例如，开发介导谷氨酰胺耗竭或脂肪酸氧化抑制的纳米酶/抑制剂递送系统，同样旨在通过切断能量和生物合成前体供应，诱导代谢应激并逆转免疫抑制，从而增强对传统治疗的敏感性。2.利用代谢产物进行免疫重编程：与直接消耗底物不同，另一类思路是调控代谢产物的微环境。例如，设计能够分解免疫抑制性代谢物（如腺苷、乳酸）的纳米酶，或递送代谢物类似物（如2-脱氧-D-葡萄糖）干扰糖酵解通路。这些策略直接旨在缓解代谢产物对免疫细胞（如T细胞、NK细胞）的功能抑制，重塑有利于抗肿瘤免疫的代谢微环境。3.多模式协同的免疫代谢调节：更复杂的仿生或杂化纳米结构可被设计用于同时执行多种功能。例如，一个纳米粒子可能同时携带：（a）代谢调节剂（如IDO抑制剂）以解除色氨酸代谢抑制。（b）免疫佐剂（如TLR激动剂）以激活固有免疫（c）检查点抑制剂抗体片段。这种“all-in-one”的设计旨在对肿瘤免疫代谢循环进行多节点、同步的干预，可能产生更强大和持久的抗肿瘤免疫。

Stimuli-Responsive Nanozyme Reprograms Tumor Immunometabolism and Overcomes Therapeutic Resistance in Hepatocellular Carcinoma

ACS Nano ( IF 16 )Pub Date : 2026-01-06DOI: 10.1021/acsnano.5c11352Yen-Nhi Ngoc Ta,Van-Anh Thi Nguyen,Thu-Thuy Can,Meng-Cheng Hsieh,Bang Giang Thi Cao,Dehui Wan,Chian-Hui Lai,Chun-Chieh Wu,Fu-Fei Hsu,Yu-Ting Yen,Shen-Nien Wang,Yunching Chen