IF 26.8！注射功能性多孔碳负载水凝胶，具有长期保留和协同抗肿瘤特性，用于肿瘤治疗

原位疗法在治疗缺乏肿瘤供应血管的不可切除肿瘤方面显示出巨大的前景。然而，实现抗肿瘤药物的精确递送和持续释放，并具有协同抗肿瘤功效，仍然是一个巨大的挑战。在这里，通过将β-CD-g-PEGMA（βCP）分子刷水凝胶与功能性碳纳米酶（CFe）和顺铂集成，设计了一种新型的原位注射水凝胶（表示为 CFe/βCP+Cis 水凝胶）。βCP 水凝胶的可逆凝胶网络和 CFe 的刚性纳米级结构赋予 CFe/βCP+Cis 水凝胶有利于注射性和长期保留（超过 63 天）的特性。水凝胶中混合的 CFe 和顺铂均逐渐释放到肿瘤组织中，通过铁死亡和细胞毒性促进协同抗肿瘤功效。此外，CFe/βCP 水凝胶可以降低巨噬细胞的 M2 样/M1 样比值，促进 CD8 + T 细胞在肿瘤微环境中的浸润，增强抗肿瘤免疫力。因此，CFe/βCP+Cis 水凝胶通过化学动力学治疗、化疗、免疫调节和长期保留特性显示出精确和持续肿瘤治疗的巨大潜力。

创新点1.材料与结构设计的协同创新：本研究最为核心的创新在于创造性地将具有可逆物理交联网络的β-CD-g-PEGMA分子刷水凝胶与具备类酶催化活性的刚性碳纳米酶（CFe）进行集成。这种“软”（柔性凝胶网络）与“硬”（刚性纳米颗粒）的巧妙结合，不仅赋予了复合水凝胶优异的剪切变稀注射性能，还通过物理相互作用实现了对纳米酶和化疗药物顺铂的稳固负载，从而解决了传统制剂难以在无丰富血管的肿瘤内精准驻留并长效释放的难题。2.多机制协同的抗肿瘤策略：该研究超越了简单的药物载体功能，构建了一个集“药物递送系统”与“治疗执行单元”于一体的多功能平台。水凝胶在肿瘤部位逐步释放的CFe（通过催化产生活性氧诱导铁死亡）和顺铂（引发DNA损伤的细胞毒性）并非独立作用，而是产生了协同增强的抗肿瘤效应。这种将化学动力学治疗与经典化疗在时空上整合于同一局部递送系统的策略，显著提高了对复杂肿瘤的杀伤效率。3.对肿瘤免疫微环境的主动调控：除了直接的细胞杀伤作用，该水凝胶体系展现出了卓越的免疫调节功能。研究发现CFe/βCP水凝胶能够重塑肿瘤部位的免疫细胞群落，即降低免疫抑制性的M2型巨噬细胞比例，并同时促进具有肿瘤杀伤能力的CD8+ T细胞浸润。这种将局部治疗与全身性抗肿瘤免疫激活相结合的特性，为实现远端抑制肿瘤复发和转移提供了新的可能。

科研启发1.启发“系统集成”的研发思路：这项工作深刻启示我们，现代生物材料的设计不应局限于单一功能的优化，而应致力于构建一个能够有序整合多种治疗模块（如诊断、治疗、免疫调节）的智能化“微型工厂”。科研工作应从如何实现不同模块间的物理兼容性与功能协同性出发，进行一体化设计。2.强调“局部长效”在实体瘤治疗中的独特价值：研究突出了在原位形成并长期滞留的剂型对于缺乏血管供应的实体瘤的特殊意义。这启发研究者，针对这类临床难治性肿瘤，开发能够克服生理屏障、在病灶部位建立持久“药物仓库”的递送技术，其战略价值可能高于单纯提高系统给药剂量。3.重视材料自身生物学效应的挖掘：碳纳米酶（CFe）不仅作为药物载体和铁死亡诱导剂，其本身还参与了免疫微环境的重编程。这提示我们，在纳米医学研究中，应超越将材料视为惰性“卡车”的传统观念，需深入探究其自身化学组成、表面性质及降解产物所带来的生物学效应，这些固有属性可能与负载药物产生意想不到的协同或拮抗作用。

思路延伸1.向“按需响应”与“时序控制”的智能化方向延伸：当前体系中药物的释放主要依赖扩散与凝胶降解，未来可进一步引入对肿瘤微环境敏感的化学键或基团，使CFe与顺铂的释放能响应肿瘤内部的特定信号，甚至实现二者释放动力学的时序性调控，以实现更精准、个性化的治疗。2.深化免疫调节机制并探索联合免疫治疗：研究已观察到水凝胶对巨噬细胞和T细胞的调节现象，后续可深入探索其分子机制，例如明确CFe或凝胶降解产物是通过何种信号通路发挥作用。基于其免疫激活特性，该水凝胶平台可进一步与免疫检查点抑制剂联用，局部水凝胶重塑免疫微环境为全身性免疫疗法增效，有望形成强大的“原位疫苗”效应。3.拓展适应症与多功能集成：此研究思路可延伸至其他富含基质的实体瘤或术后残留腔的治疗。同时，可在该凝胶体系中集成近红外染料、声敏剂或放射性核素，赋予其成像（如光声、磁共振成像）引导能力，或结合光热/声动力/放疗等多模态治疗，构建“诊断-治疗-监测”一体化的平台，以应对肿瘤的高度异质性与进化性。

类似研究思路1.基于其他功能性纳米材料的原位凝胶系统：借鉴本研究中引入碳纳米酶的思路，可将其他具有独特功能的纳米材料（如具有光热效应的黑磷量子点、具有催化分解肿瘤内源性物质能力的氧化铈纳米酶、或可调节细胞代谢的金属有机框架）与温敏、pH响应或酶交联的水凝胶结合。目标同样是构建兼具良好注射性、长效滞留能力以及自身治疗功能的局部治疗平台。2.用于联合免疫治疗的多药物凝胶库：受此研究协同治疗与免疫调节的启发，可以设计能够共同负载多种免疫调节剂与化疗/靶向药物的原位凝胶。这种“局部鸡尾酒疗法”旨在在肿瘤内部创建一个高浓度的、多种免疫刺激因子共存的特区，更有效地逆转免疫抑制微环境，并系统性地激活抗肿瘤免疫应答，尤其适用于对单药免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”。3.组织工程化治疗支架的构建：将这种可注射、功能化的水凝胶思路应用于肿瘤外科治疗领域，可以开发用于术后残腔填充的“组织工程化”抗复发支架。凝胶不仅能物理填充空腔、控制出血，其负载的缓释药物可持续作用于周边可能残留的微小病灶，抑制局部复发和纤维瘢痕过度形成，同时其三维多孔结构还可作为招募和培养有益免疫细胞的基质，促进健康组织修复。

原文链接

Injectable Functional Porous Carbon-Loaded Hydrogel with Long-Term Retention and Synergistic Anti-Tumor Properties for Tumor Therapy
Advanced Materials ( IF 26.8 )Pub Date : 2025-06-23DOI: 10.1002/adma.202502455Dongtian Miao,  Rui Luo,  Yang Li,  Xiusen Qin,  Yuanbin Wang,  Yue Zhang,  Tan Yi,  Hui Wang,  Bingna Zheng,  Rongkang Huang,  Dingcai Wu