Research|从5HTR受体药-靶互作微观世界探寻中药药性——以蟾酥研究为例

南京中医药大学马宏跃 / 段金廒团队与中科院上海药物所徐华强团队合作，选取蟾酥中 5-OH-DMT 等 3 种关键活性成分，系统解析其 “构 - 靶 - 效 - 毒 - 性” 关系，在原子分辨率水平揭示了成分选择性激活 5-HTR 受体亚型的分子机制。该研究为蟾酥经典药性提供了坚实分子药理学支撑，也为阐释中药成分谱差异与药性关联提供了范例。相关研究以“Structural pharmacology of bufotenine derivatives in activating the 5-HT1A receptor for therapeutic potential in depression and anxiety”为题发表在Research上。

Citation: Shu-jie Li, Qing-ning Yuan, Wen-yuan Wu, Zhi-han Chen, Duo Chen, Hong Shan, Qin-yu Chu, Wen Hu, Kai Wu, Tao Liu, et al. Structural Pharmacology of Bufotenine Derivatives in Activating the 5-HT1A Receptor for Therapeutic Potential in Depression and Anxiety. Research. 2025;8:0987.DOI:10.34133/research.0987

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0987

1研究背景

蟾酥，始载于《药性论》，作为传统名贵中药材，在中医药宝库中占据重要地位。《本草纲目》记载其"治疔疮痈毒，一切恶肿"，具有"开窍醒神、解毒消肿"之功效。明代医家张景岳在《景岳全书》中更提到蟾酥"善开郁结，破坚积"，强调其疏通气机、解郁开窍的作用。千百年来，蟾酥作为六神丸、梅花点舌丹等经典名方的核心药材，在临床实践中发挥着独特疗效。

中医理论认为，抑郁症属"郁证"范畴，与肝气郁结、心神失养密切相关。《黄帝内经·素问》云："木郁达之"、"火郁发之"，强调郁证治疗应以疏通为要。蟾酥性温，归心、肝经，能"发散风火抑郁"、"开窍醒神"，恰与现代抗抑郁治疗理念不谋而合。然而，传统中药的作用机制长期处于"知其然而不知其所以然"的状态，制约了中药现代化进程。破解蟾酥"开窍醒神、发散火郁"药性的分子密码，正是中医药传承创新的关键所在。

2研究进展

南京中医药大学马宏跃/段金廒教授团队基于蟾酥功效物质十余年的深入研究，与中国科学院上海药物研究所徐华强教授团队开展合作。研究团队选择不同药性（醒神、迷幻、解毒）天然蟾毒中的关键性成分（5-OH-DMT、5-MeO-DMT、5-OH-TMT），系统解析其"构-靶-效-毒-性"关系，在原子分辨率水平揭示了不同药性标签下蟾蜍色胺选择性激活五羟色胺受体（5-HTR）亚型的分子机制。这项研究为传统中药蟾酥"发散风火抑郁"和"开窍醒神"药性的现代诠释提供了坚实的分子药理学基础，有助于理解为何同一中药材不同基源或炮制品间成分谱差异能产生截然不同的药性。

图1 研究概览

研究团队首先系统评估了上述天然蟾蜍色胺对6种抑郁相关5-HT受体亚型（5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C和5-HT7）的激动活性。研究发现，蟾蜍色胺结构微小改变展现出了对不同亚型的趋向性。其中“迷幻”特点的5-MeO-DMT，对5-HT2受体有强烈激动活性，强效、选择性激动致幻靶点5-HT2A；“醒神”特点的5-OH-DMT对抗抑郁靶点5-HT1A的选择性和活性最优，而对5-HT2A受体活性明显低；“解毒”特点的5-OH-TMT（以往研究已证实其抗炎/镇痛活性）对上述5HTR亚型激动活性均较弱。图2 蟾蜍色胺成分对六种血清素受体亚型的激动作用

利用冷冻电镜技术，研究团队成功解析了3种蟾蜍色胺与5-HT1A受体-Gi蛋白-scFv16复合物的高分辨率三维结构。结构分析揭示，三种成分均占据受体的正构结合口袋，其吲哚环与受体TM6区域的F361和F362残基形成π-π堆积作用，吲哚氮原子与TM3上的T121形成氢键，而乙胺侧链的正电荷氮原子则与保守的D116残基形成盐桥相互作用。这些关键相互作用触发了受体的构象变化，包括"分子开关"W358的下压、PIF基序和DRY基序的重排，最终导致TM6胞质端约13.7埃的外移，从而暴露Gi蛋白结合界面。特别值得注意的是，蟾蜍色胺5-OH-DMT的吲哚环与胞外环2区域的I189残基形成独特的疏水接触，这一结构特征在另外两种化合物中未被观察到。这些可能与其独特的药理活性有关。图3 蟾蜍色胺成分与5-HT1A受体结合状态结构特征

通过比较蟾蜍色胺类物质在5-HT1A和5-HT2A受体上的结合模式差异，研究团队发现两种受体在结合口袋的关键位点存在显著差异：5-HT1A受体TM6上的A365残基在5-HT2A受体中被N343取代，导致配体吲哚环在两种受体中呈现约26.6度的旋转差异。此外，5-HT2A受体缺乏TM4上的I167残基，而TM5上的V235则参与额外的配体相互作用。这些结构差异为设计具有5-HT1A选择性的非致幻药物提供了分子基础，也体现了中药药性辨识在分子层面的科学内涵。

图4 5-OH-DMT与5-MeO-DMT通过5-HTR对抑郁样行为的改善作用

在动物行为学实验中，研究团队采用慢性不可预见性温和应激小鼠抑郁模型和PCPA诱导的抑郁模型，系统评估了蟾蜍色胺类物质的抗抑郁活性。通过海马区5-HT1A受体敲低实验和受体拮抗。相比5-MeO-DMT，5-OH-DMT展现出更优的效/毒指数。这项研究工作有助于阐释传统中药蟾酥"发散风火抑郁""开窍醒神"药性的科学内涵，相关结果特别有助于理解为何同一药材不同基源/产地或加工品间成分谱差异，能产生截然不同的药性。

3未来展望

中药药性是中药学科关键科学问题，具有极其丰富的内涵和实质。本文以毒性中药蟾酥为例，展示了不同药性特点下代表成分干预情志病的构-靶-效-毒-性的研究思路与方法，和从药-靶互作微观世界探索宏观药性的解析路径。这种“自下而上”的策略，有助于推动中药药性研究成果向创新药研发和临床应用转化，进而在中药现代化进程中发挥更大作用。