工程化卡介苗加训练免疫发子刊！乔海石/贾立周/于大海/任科Nature子刊：工程化BCG通过诱导TAM训练性免疫增强胶母放疗敏感性

中国药科大学乔海石/内蒙古巴彦淖尔市医院中心实验室贾立周/南京中医药大学附属江苏省中医院于大海/成都医学院任科报道的这篇 Nature Communications 的核心价值，不只是“做了一个包膜BCG”，而是它提出了一个更有机制深度的概念：通过工程化 BCG 定向重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM），诱导 trained immunity（训练性免疫），把胶质母细胞瘤这种典型“冷肿瘤”重新推向对放疗敏感的免疫激活状态。 文章并没有把 BCG 简单当作一个炎症刺激物，而是把它改造成了一个能够跨血脑屏障、进入脑肿瘤、缓解缺氧并激活TAM先天免疫记忆的多功能生物治疗平台。

这项工作的设计很巧。作者先用生物正交化学把巨噬细胞膜稳定包裹到 BCG 表面，得到 MBCG。这样做的目的很明确：一方面提升其体内稳定性和肿瘤归巢能力，另一方面借助巨噬细胞膜的伪装特性增强其穿越血脑屏障和进入胶质母细胞瘤病灶的能力。文章在体外 BBB 模型和体内原位 GBM 模型中都证明，MBCG 比裸 BCG 更容易穿过内皮屏障并被肿瘤内 TAM 摄取；图 3 的活体成像和离体器官成像也显示，MBCG 的脑部/肿瘤富集明显优于裸菌。

更有意思的是，作者把 BCG 的两个特性都用上了。第一，BCG 本身是经典的训练性免疫诱导剂，可通过 NOD2-AKT/p38 等通路让巨噬细胞在再次刺激时产生更强的 IL-6、TNF、ROS 和吞噬反应；第二，BCG 自带过氧化氢酶活性，可以把肿瘤局部的 H2O2 分解为 O2，从而一定程度缓解缺氧，而缺氧正是胶母放疗抵抗的重要来源。也就是说，这篇文章不是单点突破，而是把缺氧改善和免疫重编程这两条放疗增敏主线串到了一起。

从机制上看，这篇文章最值得关注的地方是：MBCG 真正的关键靶点不是肿瘤细胞，而是 TAM。 作者通过转录组、功能实验、NOD2 抑制、巨噬细胞清除以及 adoptive transfer 实验一层层证明，MBCG 能在 TAM 中诱导 trained immunity，而这种“被训练过的 TAM”会在放疗后表现出更强的炎症因子释放、ROS 生成、吞噬肿瘤细胞能力以及对 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的募集能力。换句话说，MBCG 在这里扮演的是一个先天免疫放大器，它把放疗诱导的肿瘤抗原释放和 cGAS-STING 相关信号进一步放大，最终让原本反应有限的放疗变得更“免疫化”。

相关研究以 Engineered BCG selectively triggers trained immunity in tumor-associated macrophages and sensitizes glioblastoma to radiotherapy in mice发表在Nature Communications上。

Fig. 1 | 巨噬细胞膜伪装BCG（MBCG）的构建示意及其增强胶质母细胞瘤放疗敏感性的作用机制

Fig. 2 | MBCG的制备与表征