Bioactive Materials|反应性水凝胶中的 FAP 靶向细胘苷纳米颗粒通过成纤维细胞代谢重编程缓解心肌纤维化

缺血性心脏病，尤其是心肌梗死（MI），是全球死亡率的主要原因之一，由此产生的心肌纤维化显著损害心脏功能，进而加重心力衰竭。尽管付出了大量努力，有效的治疗干预措施仍难以逆转心肌纤维化和恢复心脏功能。最新研究强调代谢重编程在心脏成纤维细胞（CF）激活及其转化为肌原纤维母细胞（驱动纤维化）中的关键作用。Gastrodin（GAS）是一种由 Gastrodia elata 衍生的酚类糖苷，已展现出有前景的抗纤维化和代谢调节效果;然而，其临床应用受限于药物动力学特性较差和缺乏靶向递送。本研究中，我们设计了一种心包内注射纳米复合水凝胶，将 FAP 靶向的 CAR-T 细胞膜涂层 GAS 纳米颗粒（FAP-CAR T CM@PPA-G NPs）纳入 pH/ROS 响应型 CP/PCPD 水凝胶中。该创新系统实现了 FAP 阳性肌原纤维母细胞的特异靶向，能在病理性 ROS 和 pH 变化触发的 GAS 按需释放，并通过调节 KLF2/CREB5/HIF-1α/PFKFB3 代谢轴，有效抑制纤维化。我们的发现不仅为心肌梗死后纤维化治疗提供了新颖的治疗平台，也阐明了 GAS 抗纤维化效应的机制基础。该策略为推进基于 GAS 的治疗在心肌纤维化和心力衰竭的临床转化方面具有巨大潜力。

”发表在Bioactive Materials上。

图1方案1：FAP-CAR T CM@PPA-G纳米复合水凝胶可实现pH和活性氧响应性药物释放，并选择性靶向FAP阳性成纤维细胞，从而调节糖酵解、抑制心肌纤维化、恢复心脏功能。

总结

近日，一项发表于《Bioactive Materials》的研究为心梗后心肌纤维化治疗提供了新思路。研究人员发现，中药天麻中的活性成分天麻素（GAS）能通过调控KLF2/CREB5/HIF-1α/PFKFB3糖酵解信号轴，抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减轻纤维化。但GAS本身半衰期短、缺乏靶向性。为此，团队设计了一种可注射心包内的复合水凝胶，将GAS包载于苯硼酸修饰的纳米颗粒中，并进一步包裹上能识别活化成纤维细胞表面FAP蛋白的CAR-T细胞膜，形成仿生纳米递药系统。该水凝胶具有pH和活性氧双重响应特性，能在心梗后酸性和氧化应激微环境中按需释放GAS。动物实验显示，这种FAP-CAR T CM@PPA-G水凝胶能有效靶向梗死区的FAP阳性成纤维细胞，显著降低α-SMA和胶原I表达，减少纤维瘢痕面积，同时改善左心室射血分数和短轴缩短率。此外，水凝胶本身具有良好的生物相容性，不引起主要脏器损伤和炎症反应。该研究首次将CAR-T细胞膜仿生技术与智能响应水凝胶结合，为抗心肌纤维化药物递送提供了精准、安全的策略，也揭示了天麻素通过代谢重编程发挥治疗作用的深层机制。

参考文献：