Journal of Controlled Release | 用于实体瘤术中荧光诊断和术后辅助治疗的蛋白质降解纳米颗粒

文章来源：北科纳米专业的纳米材料合成专家浏览次数：182时间：2026-10-31 设计合成：18101240246

疫苗接种是癌症免疫治疗的重要手段，但其局限性在于难以将免疫原性抗原高效递送至树突状细胞（DCs）以刺激肿瘤特异性免疫应答。本文中，我们构建了糖基化脂质纳米颗粒（GluLNPs），用于递送肿瘤抗原并在原位形成个性化疫苗，从而高效靶向DCs，刺激产生强大的抗肿瘤免疫，用于低免疫原性乳腺癌的免疫治疗。通过瘤内注射，GluLNPs能够高效捕获并递送肿瘤抗原，包括经光敏剂负载纳米颗粒（即ICGNPs）进行温和光疗后从根除的原发性三阴性乳腺癌肿瘤中释放的新抗原，进而诱导DCs成熟并产生强大的抗肿瘤免疫应答。此外，GluLNPs与免疫检查点阻断疗法联合使用时，能够有效诱导针对远处转移性三阴性乳腺癌肿瘤的强效全身性抗肿瘤免疫。本研究提出了一种开发有效的DC靶向个性化纳米疫苗和原位接种的实用策略，以实现精准有效的肿瘤免疫治疗。

该研究以题为“Dendritic cell-targeted tumor antigen delivery by glucosylated lipid nanoparticles for precision tumor immunotherapy”发表在Journal of Controlled Release上。

图1

糖基化GluLNPs用于DC靶向肿瘤抗原递送及调控抗低免疫原性实体瘤及其转移的抗癌免疫。糖基化GluLNPs作为原位个性化癌症纳米疫苗，能够捕获经ICGNPs光疗消除原发肿瘤后释放的肿瘤抗原，用于DC靶向肿瘤抗原递送，从而激活高效的DC成熟并诱导针对低免疫原性乳腺癌远端及转移性肿瘤的系统性免疫应答。

图2

ICGNPs的表征。A，ICGNPs的DLS结果。B，ICGNPs的代表性TEM图像。比例尺为50 nm。C，ICGNPs在生理条件下的稳定性。D，ICG和ICGNPs的UV-Vis光谱。E，NIR激光照射下ICGNPs产生¹O₂。808 nm（1.5 W cm⁻²）NIR激光照射后DPBF+ICGNPs（基于ICG 20 μg mL⁻¹）的UV-Vis光谱显示¹O₂生成，伴随DPBF光谱下降。F，NIR激光照射（808 nm，1.5 W cm⁻²）下ICG和ICGNPs（ICG=20 μg mL⁻¹）的光热效应。G，代表性CLSM图像显示4T1癌细胞对ICGNPs的细胞摄取。比例尺为10 μm。H，基于ICGNPs光疗处理的4T1癌细胞的细胞活力。I，静脉注射ICGNPs后24小时皮下4T1荷瘤小鼠的体内荧光成像。J，肿瘤和器官的离体荧光成像及定量荧光强度。数据以均值±S.D.表示（C、F、H和J中n=3）。统计学显著性采用单因素方差分析及Tukey事后检验确定；****P < 0.0001。

图3

GluLNPs的制备及体外评估：捕获肿瘤抗原并形成个性化纳米疫苗，用于DC靶向抗原递送与活化。A，GluLNPs形成示意图。B，LNPs和GluLNPs的代表性TEM图像。比例尺为50 nm。C，代表性CLSM图像显示BMDCs对LNPs和GluLNPs的细胞摄取。比例尺为10 μm。D，代表性流式细胞术直方图及计算的荧光强度显示BMDCs的细胞摄取。E，蛋白质组学分析显示LNPs和GluLNPs捕获的新抗原、肿瘤突变蛋白、DAMPs和正常自身抗原的相对丰度。F，Transwell实验设计示意图：通过ICGNPs激光照射杀伤4T1乳腺癌细胞，释放肿瘤抗原，然后将捕获肿瘤抗原的LNPs和GluLNPs暴露于DCs，进行DC靶向抗原递送与活化。G，代表性流式细胞术图及定量结果显示捕获肿瘤抗原的LNPs和GluLNPs诱导的DC成熟。H,I，在Transwell系统中将BMDCs暴露于捕获癌抗原的LNPs或GluLNPs后TNF-α（H）和IL-12p70（I）的分泌。D和G-I中数据以均值±S.D.表示（D中n=4；G-I中n=5）。D、G-I中统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算；P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001，****P < 0.0001。

图4

GluLNPs在原发肿瘤经ICGNPs光疗消除后形成原位纳米疫苗，递送肿瘤抗原以诱导DC成熟和免疫应答。A，IVIS光谱显示原发肿瘤照射后，捕获肿瘤抗原的GluLNPs和LNPs从肿瘤迁移至引流淋巴结。B，治疗后24小时成像的肿瘤引流淋巴结显示GluLNPs比LNPs蓄积更多。C，DiR标记的GluLNPs和LNPs在肿瘤引流淋巴结中的荧光图像。比例尺，50 μm。D, E，代表性流式细胞术直方图显示三阴性乳腺肿瘤（D）和引流淋巴结（E）中DCs上Glut-1的表达。F, G，招募至肿瘤的DCs（F）和腹股沟淋巴结中DCs（G）对DiD标记的GluLNPs和LNPs的摄取。H–K，向NIR照射的4T1荷瘤小鼠瘤内注射LNPs或GluLNPs后，肿瘤引流淋巴结中的DC成熟（H）及血清细胞因子TNF-α（I）、IFN-γ（J）和IL-12p70（K）水平。B、F–K中数据以均值±S.D.表示（B中n=4；F–K中n=5）。统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验确定；P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001，****P < 0.0001。

图5

GluLNPs有效免疫治疗远端乳腺肿瘤。A，携带原发和远端4T1肿瘤小鼠的治疗方案。BALB/c小鼠第0天皮下接种4T1原发肿瘤，第7天接种远端肿瘤。治疗包括静脉注射ICGNPs、原发肿瘤NIR照射以及瘤内注射LNPs或GluLNPs。B,C，原发肿瘤的平均（B）和个体（C）肿瘤生长曲线。D,E，远端肿瘤的平均（D）和个体（E）肿瘤生长曲线，其被GluLNPs的免疫治疗效应所抑制。F，LNPs和GluLNPs治疗后血液中IgG、IgM、IgA、ANA和RF的平均水平。B、D和F中数据以均值±S.D.表示（B、D中n=8；F中n=6）。D和F中统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算；**P < 0.01，NS表示无统计学显著性。

总结

癌症疫苗的关键瓶颈在于抗原难以高效递送至树突状细胞。我们构建了糖基化脂质纳米颗粒，经瘤内注射后高效捕获肿瘤抗原，包括光疗后释放的新抗原，并靶向递送至树突状细胞，促其成熟并激发抗肿瘤免疫。在三阴性乳腺癌模型中，该原位疫苗与免疫检查点阻断联用，可诱导针对远处转移灶的全身性免疫应答，为低免疫原性乳腺癌提供了一种个性化免疫治疗策略。

该工作利用糖基化修饰实现树突状细胞靶向，并将光疗诱导的抗原释放与原位疫苗形成衔接，省去了抗原鉴定和体外负载步骤，简化了个性化疫苗的制备流程。未来可筛选其他糖配体以适配不同DC亚群，或结合其他原位抗原释放手段。该策略可拓展至其他低免疫原性肿瘤，也可与多种免疫检查点药物联用。纳米颗粒的长期安全性和重复瘤内注射的可行性需进一步评估，但该设计为个性化癌症疫苗的临床转化提供了实用路径。

参考文献：

DOI：10.1016/j.jconrel.2026.114671

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