Advanced Drug Delivery Reviews | 利用靶向蛋白质降解增强癌症免疫疗法：从分子机制到递送策略

癌症免疫治疗受限于免疫逃逸，而免疫逃逸是由肿瘤微环境（TME）中免疫抑制蛋白的过度表达驱动。靶向蛋白质降解（TPD）技术利用细胞机制消除特定蛋白质，提供了克服这种抗药性的强大策略。然而，TPD 降解剂的临床转化正受到严峻的递送挑战严重阻碍。其固有的物理化学特性导致口腔生物利用度差、难以跨越生物屏障、快速代谢以及肿瘤积累不足，阻碍有效靶点结合。本综述重点关注 TPD 技术与先进药物递送系统（DDS）结合，提升癌症免疫治疗的潜力。我们详细说明了 TPD 如何通过降解关键免疫调节靶点来重塑 TME。关键是，本综述深入分析了目前限制 TPD 降解剂疗效的主要传递瓶颈。此外，它引入了先进的递送策略，旨在克服这些障碍，包括纳米载体、水凝胶、微针及各种刺激响应递送系统。成功克服这些递送障碍对于释放 TPD 的全部治疗效果至关重要。这些进展有望重新编程免疫抑制性 TME，克服现有免疫疗法的耐药性，扩大对治疗反应的患者群体，并最终为更多癌症患者带来持久的临床益处。

该研究以题为“Harnessing targeted protein degradation to potentiate cancer immunotherapy: from molecular mechanisms to delivery strategies”发表在Advanced Drug Delivery Reviews上。

PROTAC 分子由两个核心配体组成——一个靶向 POI，另一个靶向 E3 泛素连接酶——通过分子连接子连接。这种设计使 PROTAC 能够同时与 POI 和 E3 泛素连接酶结合，将这两者拉近。一旦靠近，E3 泛素连接酶与 E2 酶形成复合物，触发邻近 POI 的多聚泛素化。随后，多聚泛素化的 POI 会被蛋白酶体识别，并降解为氨基酸。降解完成后，PROTAC 解离并重新进入循环，以促进另一轮 POI 降解。经许可转载

(a) LYTACs 使用 CI-M6PR 蛋白将其运输至溶酶体。经许可转载 。(b) GalNAc-LYTACs 利用肝细胞特异性的 ASGPR 来选择性结合肝细胞，使用为 ASGPR 识别设计的三 GalNAc-DBCO 配体。经许可转载

(a) 共价PepTACs作用原理的示意图。经许可转载 。(b) 使用抗体糖寡聚物偶联物作为分子降解剂的膜或细胞外蛋白谷氨酸运载闪光降解（GFLD）策略。经许可转载 。(c) CDTACs识别并结合分布在肿瘤细胞中的PD-L1，并通过内吞作用运输到溶酶体。泛素化的PD-L1被蛋白酶体降解，而CDTACs则被回收以结合另一个PD-L1复本，显示出类似催化的反应。经许可转载。

总结

靶向蛋白降解技术通过劫持细胞自身的蛋白清除机制，能够精准消除肿瘤微环境中的免疫抑制蛋白，为克服肿瘤免疫逃逸提供了全新策略。然而，这类分子大多存在分子量大、水溶性差、膜通透性低等固有缺陷，导致其在体内难以有效富集于病灶部位，限制了临床转化。为解决这一瓶颈，研究者开发了多种递送系统，包括脂质体、聚合物纳米粒、水凝胶、微针以及响应性释放平台。这些载体不仅能改善降解剂的溶解性与稳定性，还可通过被动或主动靶向增强其在肿瘤组织的蓄积，并结合pH、酶或光热等刺激实现时空可控释放，从而在提升疗效的同时降低系统毒性。

在肿瘤免疫治疗领域，PROTAC、LYTAC及基于自噬的降解技术已被成功用于靶向PD-L1、STAT3、BRD4等关键免疫调节蛋白。通过清除这些蛋白，TPD不仅重塑了免疫抑制微环境，还增强了T细胞活性与抗原提呈功能。递送系统的引入进一步放大了这一优势，例如通过脂质纳米粒或抗体偶联实现肿瘤特异性降解，利用微针实现局部缓释，或借助双响应纳米平台协同激活免疫应答。整体而言，TPD与精准递送的深度融合，正推动癌症免疫治疗从“功能抑制”迈向“彻底清除”的新阶段。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.addr.2026.115776